Comprendre la vasculopathie et la prédominance des femmes dans la sclérodermie (SSc)

Par Gabriel Martina, Karlin Karlmarka, Isabelle Augera, Marielle Martina, Jean Roudiera,bet Nathalie Lamberta

aINSERM UMRs1097, Marseille ; bUniversité Aix  Marseille; c Service de Rhumatologie, IML, AP-HM, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille, France
Fig.1- Prédominance des femmes dans la SSc

Fig.1- Prédominance des femmes dans la SSc

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune rare, souvent invalidante et affectant surtout les femmes (Fig.1).

Fig. 2- Dysfonctionnements vasculaires précoces dans la SSc

Fig. 2- Dysfonctionnements vasculaires précoces dans la SSc

Elle se caractérise par des dysfonctionnements vasculaires, des défauts d’angiogenèse apparaissant très tôt dans la maladie, pouvant précéder de plusieurs mois la fibrose et l’inflammation (Fig. 2). Continue reading

Résultats des bourses et projets de recherche GFRS 2014

Bourse GFRS 2014Le GFRS aide la recherche à travers le financement d’un projet de recherche et de bourses à des étudiants travaillant autour de la sclérodermie systémique.
Les lauréats 2014 ont été désignés  par des spécialistes de la  sclérodermie puis annoncés lors du dernier conseil du GFRS.

Nous avons le plaisir de vous communiquer les résultats.

Exceptionnellement, deux étudiants dont les travaux ont semblé particulièrement intéressants ont été primés cette année.

Financement de projet 2014 – 2015:

  • Contribution of endothelial cells in the Thymic Stromal Lymphopoietin pro – fibrotic cytokines secretion by T cells in human SSc pathophysiology.
    ( Note:17.17)
    Investigateur : Marie- Elise TRUCHETET , Bordeaux

Financements Bourses chercheurs 2014 -2015:

(Note:17.125)
Etudiante:Alexandra FORESTIER
Responsables scientifiques : Pr David LAUNAY et Dr Guillaume LEFEVRE,Lille

  • Understanding vasculopathy and female prédominance in scleroderma.( cliquez ici pour l’article dédié)
    (Note: 17.67)
    Etudiant : Gabriel MARTIN
    Responsable scientifique :Dr Nathalie LAMBERT, Marseille

*La note obtenue est une moyenne de 3 notes données par 3 examinateurs non membres du GFRS.

Protocole MSC

Protocole MSC: TRAITEMENT DES SCLERODERMIES SYSTEMIQUES SEVERES REFRACTAIRES PAR INJECTION DE CELLULES SOUCHES MESENCHYMATEUSES ALLOGENIQUES
MSC

Résumé synoptique

Titre TRAITEMENT DES SCLERODERMIES SYSTEMIQUES SEVERES REFRACTAIRES PAR INJECTION DE CELLULES SOUCHES MESENCHYMATEUSES ALLOGENIQUES-MSC
Nombre de centres 2 (Hôpital St Louis, Paris & Lapeyronie, Montpellier)
Période théorique d’inclusion 3 ans
Période théorique de suivi 2 ans
Durée totale de la recherche 5 ans
Objectif principal Analyser la tolérance de l’administration de CSM allogéniques dans le traitement de la SSc diffuse sévère ou rapidement progressive et réfractaire aux traitements classiques par cyclophosphamide préalable
Objectifs secondaires 1) Faisabilité de l’administration de CSM allogéniques dans le traitement de la SSc diffuse sévère ou rapidement progressive et réfractaire aux traitements classiques par cyclophosphamide préalable (capacité à obtenir un greffon allogénique dans la fratrie répondant aux critères de spécifications requis)

2) Tolérance à plus de trois mois après injection (notamment absence de pathologies malignes) en tenant compte de la morbidité observée et la survie globale des patients jusqu’à 2 ans après l’inclusion.

3) Réponse clinique observée et l’efficacité sur l’évolutivité de la SSc: 3, 6, 9 et 12 mois après la procédure Etude annexe : évaluation de l’action immunomodulatrice sur des critères biologiques de routine tous les 3 mois pendant la période de suivi et par un phenotypage et analyse de la production cytokinique spécifiques à la recherche (Ecell, Montpellier) à M0, M1 et M3.

 

Méthodologie Etude non randomisée de thérapie cellulaire, en ouvert, de phase II,   multicentrique nationale
Population concernée
  • Patients atteints de sclérodermie systémique sévères réfractaires.
    • Donneur sain, allogénique, intrafamilial
Nombre d’inclusions prévues 20 patients

20 donneurs de CSM intrafamiliaux

Durée de participation d’une personne 2 ans
Critères d’inclusion * Patient :

1. Age > 18 ans et < 70 ans.

2. Diagnostic de sclérodermie systémique établi selon les critères du Collège Américain de Rhumatologie (ARA, joint en Annexe)

3. SSc de mauvais pronostic, mettant en jeu le pronostic vital car avec atteinte(s) viscérale(s)sévère(s) (cardiaque, pulmonaire ou rénale) ET « a) contre-indiquant l’uilisation de ou b) résistante aux » traitements immunosuppresseurs classiquement utilisés dans les formes sévères de la maladie selon les recommendations Européennes de l’EUSTAR (www.eustar.org) et de l’EBMT (www.ebmt.org) qui reposent alors sur du cyclophosphamide iv à fortes doses (soit en bolus mensuels au moins 6 mois soit par intensification et autogreffe de Cellules Souches Hématopoïétiques) ou SSc avec atteinte pulmonaire fibrosante menaçant le pronostic vital avec exclusion d’une possible greffe pulmonaire.

Ces formes de SSc sévères et graves AVECau moins 6 mois de recul après la fin des traitements immunosuppresseurs préalables par cyclophosphamide iv à fortes doses lorsqu’ils ont été effectués, associent à des degrés variablesune atteinte cutanée rapidement progressive avec un score de Rodnan ≥ 15 et une ou plusieurs des atteintes viscérales majeures et définie comme suit :

a)      Atteinte respiratoire : DLCO < 60% ou CVF £ 70% de la valeur théorique et présence d’une atteinte interstitielle pulmonaire (anomalies sur la radiographie pulmonaire et/ou sur le scanner pulmonaire à haute résolution avec coupes fines). Il est nécessaire de s’assurer que les étiologies non liées à la sclérodermie ont été éliminées ; exemple : pathologie pulmonaire obstructive (bronchopathie chronique obstructive ou emphysème pulmonaire). Si l’ atteinte pulmonaire fibrosante menace le pronostic vital, on s’assurera de l’ exclusion d’une possible greffe pulmonaire.

Et/ou

b)        Atteinte cardiaque:

Insuffisance cardiaque congestive réversible, troubles du rythme auriculaire ou ventriculaire définis comme des épisodes récidivants de fibrillation ou de flutter auriculaire, de tachycardie atriale paroxystique récidivante ou de tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré, épanchement péricardique de grande abondance ayant nécessité un traitement spécifique de type médical (introduction des corticoides) ou chirurgical (drainage). Il est nécessaire de s’assurer que les étiologies non liées à la sclérodermie ont été éliminées.

4. Consentement éclairé signé.

5. présence d’un donneur de CSM intrafamilial consentant. Affilié(e) à un régime de sécurité sociale.

7- patiente en âge de procréer (mais prenant une contraception efficace).

* Donneurs de CSM :

1. Adulte de 18 ans à 65 ans

2. Donneur intrafamilial, dans l’ordre : fratrie, parents, cousins ou autre membre de la famille :

3. Ayant signé le formulaire de consentement éclairé

4. Affilié(e) à un régime de sécurité sociale

5-Patiente en âge de procréer (mais prenant une contraception efficace).

 

 

Critères de non inclusion * Patients :

1. Grossesse ou absence de contraception adaptée pendant la durée de l’étude.

2. Affection(s) concomitante(s) sévère(s)

Atteinte respiratoire :

– pression artérielle pulmonaire systolique (PAPS) > 55 mmHg (sur l’échographie cardiaque ou après cathétérisme droit) ;

– DLCO < 30% de la théorique ;

– insuffisance respiratoire définie une pression artérielle en oxygène au repos (PaO2) < 8 kPa (< 60 mmHg) et/ou une pression artérielle en dioxyde de carbon au repos (PaCO2) > 6,7 kPa (> 50 mmHg) sans oxygénothérapie).

Atteinte rénale :

– Clearance calculée de la créatinine < 20 ml/mn/m2

– Cystopathie séquellaire post cyclophosphamide

Atteinte cardiaque :

– signe clinique d’insuffisance cardiaque congestive réfractaire ;

– fraction d’éjection ventriculaire gauche < 35 % à la scintigraphie myocardique ou l’échographie cardiaque;

– HTAP confirmé par le cathétérisme droit ou suspect d’HTAP avec PAP systolique à l’echographie > 40 mmHG

– fibrillation auriculaire chronique nécessitant un traitement anticoagulant oral ;

– arythmie ventriculaire non contrôlée;

– épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique évalué par l’échocardiographie.

Atteinte hépatique :

– Insuffisance hépatique définie comme une augmentation persistante du taux des transaminases ou de la bilirubine à 3 fois la normale.

3. Troubles psychiatriques, incluant la prise de drogue ou l’abus d’alcool.

4. Néoplasie active ou myélodysplasie concomitante, tout antécédent de néoplasie.

5. Insuffisance médullaire définie par : neutropénie < 0,5 x 199/L, thrombopénie < 50 x 109/L, anémie < 8 g/dL, lymphopénie CD4 < 200 x 106/L.

6. Hypertension artérielle systémique non contrôlée.

7. Infection aiguë ou chronique non contrôlée, séropositivité VIH 1, 2 ou HTLV1, 2.

8. Hépatite chronique B ou C active.

9. Exposition significative à la Bléomycine, aux huiles toxiques, au chlorure de vinyle, au trichloréthylène ou à la silice ; syndrome myalgique-éosinophilie, fasciite à éosinophiles10. Risque de mauvaise compliance du patient.

11- Patient sans couverture sociale.

* Donneurs de CSM :

1. Antécédent allergique à la Xylocaïne

2. Contre-indications habituelles à un don de moelle et/ou de sang : notamment :

– sérologie positive au HTLV, Ag HBs, HCV, VIH ou Syphillis

– PCR positive VIH, HCV et HBV

3-Grossesse ou absence de contraception efficace

4- Patient sans couverture sociale.

 

Traitement expérimental. CSM injectée par voie intraveineuse lente en perfusion: 0.5 106 CSM/kg ; 1×106 CSM /kg ; 3.106 /kg de poids de receveur selon les groupes.
Critères d’évaluation principal Evolutivité de la SSc tous les 3 mois pendant 2 ans

Survie à 2 ans

Analyse statistique Dans un premier temps 10 patients à la dose initiale de 1×106 CSM par kg de poids de receveur seront inclus. Les 10 patients suivants seront inclus à la dose : 1) – 0.5×106 CSM par kg si il y a une haute probabilité de toxicité excessive à la dose 1×106 CSM par kg ; 2) – 3×106 CSM par kg si il y a une faible probabilité de toxicité excessive 1×106 CSM

par kg ; les critères de toxicité étant ceux décrits dans la classification du CTCAE (notamment pour les atteintes suivantes : viscérale, pulmonaire, hépatique, rénale, neurologique.

3) – 1×106 CSM par kg si aucun des critères précédent n’est rempli. Chaque cohorte de patient sera analysée séparément suivant une approche séquentielle bayesienne afin d’estimer la probabilité de toxicité à la dose administrée.

La durée d’observation entre les deux paliers de dose de CSM sera de 3 mois après l’inclusion du dernier patient de la première cohorte de dix patients traités à la dose initiale de 1. 10^6/ kg.

 

 

Financement GFRS 2014- Projet de recherche sur la sclérodermie

Appel d’offre Financement Projet GFRS 2014-2015

Appel offres-pic

Le Groupe Francophone de Recherche sur la Sclérodermie (GFRS) est heureux d’annoncer l’appel d’offre défini par le règlement suivant :

A/ Règlement du concours pour l’obtention d’un financement GFRS de projet, publié le 14 avril

  • Edit: Les candidatures pour l’appel d’offres du GFRS sont closes.
  • – Le financement à hauteur de 15,000€ sera attribué à un projet de recherche clinique ou fondamentale sur le thème de la sclérodermie.
  • – Le/la porteur/se de projet doit être membre du GFRS et à jour de sa cotisation. Si une partie du financement demandé est prévue pour des collaborateurs participant activement à ce projet, ceux-ci devront également être à jour de leur cotisation.
  • – Ce financement ne sera pas attribué si le/la porteur/se de projet ne peut pas, pour raisons privées,professionnelles, administratives… réaliser son projet dans l’année du financement.
  • – Les dossiers seront à adresser avant le 29 JUIN 2014 à minuit par courriel aux deux adresses suivantes: Elisabeth Diot, secrétaire du GFRS : ediot@med.univ-tours.fr  et  Nathalie Lambert, vice présidente Recherche du GFRS: nathalie.lambert@inserm.fr
  • – Le/la porteur/se de projet devra s’assurer d’avoir reçu un courriel de confirmation de bonne réception. Si ce n’est pas le cas, il (elle) doit absolument en informer Elisabeth Diot au 06-16-59-27-19 ou Nathalie Lambert au 06-78-11-57-80 dans les plus brefs délais.
  • Le sujet de recherche clinique ou fondamentale doit traiter de la sclérodermie (approches moléculaires,physiopathologiques ou thérapeutiques).
  • – Pour chaque dossier un rapporteur sera nommé parmi les membres du Conseil Scientifique.
  • Le rapporteur ne devra pas avoir de conflit d’intérêt avec le dossier à traiter. Chaque rapporteur enverra le/les dossier(s) à expertiser à deux experts extérieurs au Conseil d’Administration (CA) du GFRS (n’ayant aucun conflit d’intérêt). Chaque rapporteur présentera pour chaque dossier la synthèse des deux expertises. Les dossiers seront classés en fonction des notes obtenues à l’occasion de la réunion du CA du GFRS en septembre et les résultats seront communiqués après ce CA. Le/la porteur/se du projet sélectionné sera également prévenu(e) par courriel.
  • – Le projet retenu devra être présenté par son/sa porteur/se à l’occasion de la journée du GFRS (15 octobre 2014), puis les résultats obtenus l’année suivante.

 B) Descriptif détaillé de la demande de financement :

Le projet de recherche pourra être rédigé en français ou en anglais selon le plan suivant :

  • Résumé (200 mots maximum)
  • CV du/de la porteur/se de projet en une page maximum incluant les publications.
  • Coordonnées et liste des 10 dernières publications dans des revues à comité de lecture, de l’équipe ou des équipes impliquées dans le projet.

Projet (10 pages maximum):

I- Etat de la question

II-Objectifs

III- Méthodologie incluant réglementation éthique

– Si le projet est une recherche biomédicale et est considéré comme interventionnel par le promoteur, le /la candidat(e) devra avoir obtenu les accords éthiques du Comité de Protection des Personnes (CPP) et de l’Agence Nationale de la Sécurité du Médicament (ANSM) au plus tard début septembre 2014 (pour la réunion du CA).

– Si le projet implique la recherche sur des animaux à des fins scientifiques, le/la porteur(se) de projet devra, à minima, justifier d’une demande d’autorisation pour recherche sur l’animal (accusé de réception) le jour du dépôt de dossier (29 Juin 2014).

Le dossier sera rejeté si les accords/ autorisations ne sont pas obtenus.

IV- Résultats attendus ou déjà obtenus
V- Conséquences attendues en recherche fondamentale ou clinique
VI- Budget prévisionnel, sources de financement.

Attention le financement d’un projet ne peut en aucun cas financer un salaire.

  • • En cas de versement du financement et de non début des travaux à la date prévue pour quelque raison que ce soit, le conseil d’administration demandera le remboursement du financement qui sera reversé aux autres projets après réunion du CA.
  • • Si vous présentez une candidature à l’appel d’offre bourse GFRS vous ne pouvez pas présenter une candidature à l’appel d’offre financement projet.

bureau GFRS

Bourse GFRS 2014

Bourse GFRS 2014

Le Groupe Francophone de Recherche sur la Sclérodermie (GFRS) est heureux d’annoncer l’appel d’offre défini par le règlement suivant :

A/ Règlement du concours de la bourse GFRS, publié le 14 avril 2014

  • Edit: Les candidatures pour la bourse du GFRS sont closes.

– La bourse sera attribuée à un(e) étudiant(e) en Master 2 ou en Doctorat de troisième cycle ou à un(e) étudiant(e) en Médecine en année exceptionnelle de recherche. Continue reading