EULAR 2015: Essais randomisés contre placebo

eular 2015

Par le Pr Christian AGARD, CHU Nantes

Le congrès de la Société Européenne de Rhumatologie (European League Against Rheumatisms, EULAR) a eu lieu cette année du 10 au 13 juin 2015 dans la ville de Rome, la prestigieuse capitale italienne. Comme d’habitude, le congrès était très riche et la sclérodermie systémique n’était pas en reste. Vous trouverez ci dessous le résumé des données communiquées à ce congrès sur notre pathologie vedette.

  1. Essais randomisés contre placebo
  2. Formes particulières de ScS
  3. Recherche fondamentales et molécules à tester
  4. Recommandations

Le tocilizumab dans les formes diffuses : des résultats encourageants mais non significatifs…

Le tocilizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6)) a été évalué à la dose de 162 mg en une injection sous cutanée par semaine chez 87 patients ayant une sclérodermie systémique (ScS) diffuse de diagnostic récent dans le cadre d’une étude randomisée contre placébo, l’étude FASSCINATE (Khanna D, et al).

A 24 puis à 48 semaines, l’amélioration du score de Rodnan modifié était plus importante dans le groupe traité par tocilizumab (-6,33 en moyenne) que dans le groupe placébo (-2,77) mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Il n’y avait pas non plus de différence significative sur le score de handicap global HAQ et le score de fatigue FACIT. A 48 semaines, la détérioration de la capacité vitale forcée (CVF) était moindre dans le groupe tocilizumab. La tolérance du tocilizumab était jugée satisfaisante, mais on notait une infection pulmonaire fatale chez un patient. Une étude de phase III est en cours de mise en place.

Absence d’effet préventif du macitentan sur les ulcérations digitales ischémiques…

Deux essais randomisés contrôlés (DUAL-1, DUAL-2) ont testé le macitentan, nouvel inhibiteur de l’endothéline-1, pour prévenir les ulcérations digitales (UD) ischémiques de la ScS (Denton CP, et al.). Ces 2 études ont inclus plus de 500 patients au total. Aucun effet bénéfique du macitentan n’a pu être observé à 16 semaines, même chez les patients ayant de nombreuses UD à l’inclusion, ce qui a conduit à interrompre prématurément l’étude DUAL-2. Les auteurs émettent l’hypothèse que les UD sont bien mieux prises en charge (traitement local notamment) qu’il y a 10 ans (date des études avec le bosentan) et que le délai de 16 semaines est probablement trop court pour observer un effet.

Le sildénafil en traitement curatif des UD, une étude négative mais des tendances intéressantes…

L’étude multicentrique française SEDUCE a inclus 83 patients (192 UD) randomisés pour recevoir en aveugle du sildénafil 20mg 3x/j ou du placébo pendant 12 semaines (Hachulla E., et al.). Un tiers des patients était sous bosentan à titre préventif. L’objectif principal, qui était de démontrer un délai moyen plus court de cicatrisation des UD sous sildénafil, n’a pas été atteint. Néanmoins, à S12, le nombre moyen d’UD était moins important dans le groupe sildénafil (0,86) que dans le groupe placébo (1,51, p=0,01) et le taux de cicatrisation était meilleur. Les patients sous bosentan à l’inclusion semblaient davantage tirer de bénéfice du sildénafil. Dans cette étude, la cicatrisation des UD sous placébo a été jugée plus importante que prévue, possiblement grâce à de meilleurs soins locaux qu’autrefois.

Inhiber le LPA par la molécule SAR100842, étude de phase 2 chez 32 patients…

Des données expérimentales ont décrit le rôle de l’acide lysophosphatidique (LPA) dans la pathogénie de la ScS. La molécule SAR100842, inhibiteur oral du récepteur du LPA, a été évaluée dans la ScS diffuse récente (inf36 mois) dans le cadre d’un essai de phase 2a de 8 semaines (Allanore Y, et al.). Cette étude randomisée contre placébo a inclus 32 patients. Le critère de jugement principal était la tolérance, qui était satisfaisante. A S8, l’amélioration du score de Rodnan était plus importante sous SAR100842 (-4) que sous placébo (-1). Un essai de plus grande envergure est envisagé avec cette molécule.

HTAP : les résultats d’AMBITION s’appliquent au sous-groupe « HTAP des connectivites »…

L’étude AMBITION a comparé 2 stratégies thérapeutiques de l’HTAP : monothérapie par Tadalafil ou Ambrisentan versus traitement combiné d’emblée par Tadalafil+Ambrisentan chez des patients naïfs de tout traitement spécifique de l’HTAP. Sur les 500 patients inclus dans cette étude, 187 ont une HTAP associée à une connectivite (dont 118 cas de ScS), et c’est l’analyse de ce sous-groupe qui a été présentée (Coghlan JG, et al.). Les résultats à S24 sont en faveur du traitement combiné d’emblée. Le délai d’aggravation clinique était retardé de 57% dans le groupe «traitement combiné» par rapport au groupe « monothérapie ». L’évolution du taux de NT-proBNP et celle du test de marche de 6 minutes (T6M) étaient également meilleures dans le groupe recevant la bi-thérapie. Les effets secondaires (œdèmes périphériques) y sont par contre un peu plus fréquents.

Données d’efficacité et de tolérance du riociguat dans l’HTAP des connectivites…

L’analyse des données d’efficacité et de tolérance du Riociguat dans le sous-groupe « HTAP des connectivites » (n=111, dont 66 ScS) des études PATENT-1 et 2 ont été présentées (Denton C, et al.). 71 patients ont été randomisés pour recevoir riociguat 2,5 mg x 3/j, 15 pour recevoir 1,5 mg x 3/j, et 25 pour recevoir le placébo. A S12, la distance moyenne parcourue au T6M était améliorée de 28 mètres sous riociguat 2,5mg, alors qu’elle diminuait de 8 mètres dans le groupe placébo. Cette amélioration était inférieure à celle observée pour l’ensemble des patients de PATENT-1 (+36m). La survie à 2 ans était de 95%. La tolérance était similaire à celle notée pour l’ensemble des patients de l’étude.

Suivant: Formes particulières de ScS

Publication: Ischemic digital ulcers affect hand disability and pain in systemic sclerosis: ECLIPSE

Ulcère digital

Ulcère digital

Les ulcères ischémiques digitaux affectent les capacités de la main et la douleur dans la sclérodermie systémique. (Etude Eclipse)

OBJECTIF:

Les ulcères digitaux ischémiques (UD) sont des complications fréquentes et graves de la sclérodermie systémique (ScS). Le but de notre étude était d’évaluer l’effet de l’UD sur le handicap de la main et la douleur chez les patients atteints de sclérodermie systémique.

METHODE:

L’évaluation de l’impact de la récidive ischémique de l’ulcère digitale sur le handicap à la main chez les patients atteints de sclérodermie systémique (ECLIPSE) est une étude prospective, multicentrique, non interventionnelle, avec un suivi de 2 ans. Les patients atteints de SSc qui ont connu au moins 1 UD dans l’année précédente et ont reçu un traitement par bosentan ont été inclus entre Octobre 2009 et Mars 2011 Cette cohorte est décrite au moment de l’inclusion.

RESULTATS:

Il y a dans notre analyse 190 patients (132 femmes) provenant de 53 centres. L’âge moyen ± SD était de 43 ± 15 ans au diagnostic de sclérodermie systémique et 53 ± 15 ans à l’inclusion.

Chez 105 patients (56,2%), l’UD était le premier symptôme non-Raynaud de la sclérodermie systémique.
L’intervalle de temps moyen entre l’apparition d’un phénomène de Raynaud et le premier épisode de UD était de 6,6 ± 9,1 ans.
Le nombre moyen d’UD actif et les doigts touchés par patient pour les deux mains étaient de 2,3 ± 1,8 et 2,2 ± 1,6, respectivement.
La présence d’UD actif à l’inclusion était significativement associée à la douleur et avec une diminution de la capacité manuelle:
échelle visuelle analogique de la douleur (0 à 10) était de 6,2 ± 2,6 contre 2,5 ± 2,4 (p <0,0001) et L’echelle d’invalidité de la Main de Cochin (0 à 90) était de 38 ± 20 contre 25 ± 19 (p <0,0001), respectivement.

CONCLUSION:

Les ulcères digitaux constituent un symptôme majeur de la sclérodermie systémique , qui touchent souvent plusieurs doigts et deux mains. Ils sont significativement associées à la douleur et à l’incapacité de la main.

PMID: 24931950 [PubMed – in process]
J Rheumatol. 2014 Jul;41(7):1317-23. doi: 10.3899/jrheum.130900. Epub 2014 Jun 15.

Qualité de vie anxiété et dépression dans la sclérodermie

Traduction: Dr E.Diot
D’après l’article original

Clinical, functional and health-related quality of life correlates of clinically significant symptoms of anxiety and depression in patients with systemic sclerosis: a cross-sectional survey.(1)

OBJECTIFS :

depression dans la sclérodermieIdentifier les aspects cliniques, fonctionnels et la qualité de vie des patients  sclérodermiques, en corrélation avec les symptômes cliniquement significatifs de l’anxiété et de la dépression chez les patients atteints de sclérose systémique (ScS ).

MÉTHODES :

381 patients de l’American College of Rhumatology et / ou les critères Leroy et Medsger pour la sclérodermie ont été évalués pour atteinte viscérale, le handicap et HRQoL (évaluée par le SF-36 ).
Les symptômes cliniquement significatifs d’anxiété et de dépression ont été évalués à l’aide de l’ Hospital Anxiety Depression Scale (HAD ) ( défini coupure ≥ 8 ).

RÉSULTATS :

9,2% des patients avaient une sclérodermie limitée, 50,5 % une SSC  cutanée limitée ( lcSSc ) , et 40,3% une SSc diffuse cutanée ( dcSSc ).

 Dans l’ensemble, 40,4 % et 58,8 % respectivement des patients avaient des symptômes cliniquement significatifs de la dépression et de l’anxiété.

Comparativement aux patients sans symptômes cliniquement significatifs de la dépression, les patients présentant des symptômes cliniquement significatifs de dépression présentaient
-un état ​​de santé moins bon ( HRQoL composante mentale et physique )

-une plus grande incapacité globale ,
-un handicap à la main et une dépréciation esthétique .

Comparativement aux patients sans symptômes cliniquement significatives de l’anxiété, les patients présentant des symptômes cliniquement significatives de l’anxiété avaient un score SF-36 de la composante mentale et physique dégradé .

En analyse multivariée, à l’exclusion des notes de composante mentale du SF- 36, les variables indépendantes associées à des symptômes cliniquement significatifs de la dépression et l’anxiété étaient le handicap global et la composante physique de SF- 36, et en plus le sexe féminin pour les symptômes cliniquement significatifs de l’anxiété seulement.
D’une façon remarquable, les patients avec et sans symptômes psychiatriques cliniquement significatifs étaient comparables pour tous les signes cliniques évalués et lliés à la maladie.

CONCLUSION :
Des niveaux élevés de symptômes cliniquement significatifs de l’anxiété et la dépression sont observés chez les patients atteints de sclérodermie systémique. Les symptômes psychiatriques cliniquement significatifs sont plutôt associés à une augmentation  du handicap et HRQoL modifiée, qu’aux manifestations d’organes spécifiques de la maladie.

 

(1)Clinical, functional and health-related quality of life correlates of clinically significant symptoms of anxiety and depression in patients with systemic sclerosis: a cross-sectional survey.

PLoS One. 2014 Feb 28;9(2):e90484. doi: 10.1371/journal.pone.0090484. eCollection 2014.

Un point sur la crise rénale sclérodermique

Un article dans J Rheumatol. à été publié* autour la crise rénale sclérodermique.
Rédaction: Pr Luc Mouthon et Al. Traduction et relecture: Dr E. Diot


images reinLa crise rénale sclérodermique ( SRC ) est caractérisée par une hypertension artérielle maligne et une insuffisance rénale aiguë oligo – anurique.

Elle se produit chez 5 % des patients atteints de sclérodermie systémique ( SSc ), particulièrement chez les patients atteints de la forme diffuse de la maladie, pendant les premières années . Lire la suite…

CXCL4: Un nouveau biomarqueur dans la sclérodermie?

Pr T. Martin, Strasbourg, Mars 2014

CXCL4

CXCL4

CXCL4 est une chémokine antiangiogénique et profibrosante sécrétée par les cellules dendritiques plasmacytoïdes, mais aussi les monocytes et les plaquettes. On la détecte spécifiquement dans le sérum des patients sclérodermiques, comparés aux sérums de patients lupiques, de spondyloarthrites, ou de sujets atteints d’une hépatite fibrosante. La concentration semble la plus élevée dans les formes précoces et rapidement progressives. Sa présence semble corrélée statistiquement à la survenue de fibrose pulmonaire, d’une HTA pulmonaire et à une progression cutanée. Ces éléments pathogéniques ont été confirmés dans un modèle murin, dans lequel l’injection répétée de CXCL4 pendant 7 jours provoquait une affection sclérodermiforme.

CXCL4 pourrait donc bien être un nouveau biomarqueur spécifique de la sclérodermie, permettant d’identifier les formes à haut risque de progression qu’il faudra traiter précocement et de façon intensive, et pourquoi pas à terme devenir une cible thérapeutique.

Reproduit des Rencontres en Immunologie et Immunothérapie Pratiques (RIIP), avec l’aimable autorisation de l’auteur.

N Engl J Med 2014; 370:433-443January 30, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1114576