La Glycyrrhizine améliore la fibrose, la vasculopathie et l’inflammation dans un modèle animal de la ScS

Titre article original :Glycyrrhizin Ameliorates Fibrosis, Vasculopathy, and Inflammation in Animal Models of Systemic Sclerosis

Nom auteurs :Yamashita T1, Asano Y2, Taniguchi T1, Nakamura K1, Saigusa R1, Miura S1, Toyama T1, Takahashi T1, Ichimura Y1, Yoshizaki A1, Trojanowska M2, Sato S1.; 1Department of Dermatology, University of Tokyo Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan; and 2Arthritis Center, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA

  • rédacteur de la veille bibliographique: Pr. Laurence MICHEL
  • Lien associé pubmed
  • Références :J invest Dermatol. 2017 Mar;137(3):631-640.

 

Résumé :

La sclérodermie systémique diffuse (SSc) est une maladie inflammatoire et vasculaire multisystémique qui entraine une fibrose tissulaire étendue. Malgré les efforts dans le développement de nouveaux traitements, les monothérapies ont des effets limités et c’est l’utilisation de combinaison de médicaments qui permet de mieux contrôler cette maladie complexe.

Dans ce but, il est avantageux de tester les effets de molécules anti-fibrosantes préexistantes sur l’évolution de la sclérodermie. Parmi ces molécules, la glycyrrhizine, cliniquement utilisée pour les maladies hépatiques chroniques et les dermatites prurigineuses, est capable de moduler les processus pathologiques de l’inflammation, de la vasculopathie et de la fibrose dans les différentes pathologies humaines où elle est utilisée ainsi que dans leurs modèles animaux, y compris des fibroses expérimentales hépatiques et pulmonaires.

La présente étude a analysé dans des modèles murins,  l’impact potentiel de la glycyrrhizine sur les principales manifestations pathologiques de la SSc, y compris l’inflammation, la vasculopathie et la fibrose tissulaire. Deux modèles ont été utilisés: (i) des souris traitées par la bléomycine imitant les composants fibrotiques et inflammatoires de la SSc et (ii) des souris Fli1-KO spécifiques des cellules endothéliales mimant la vasculopathie de la SSc.


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Identification d’un variant rare du gène ATP8B4 comme facteur de risque dans la SSC

Titre original: Identification of Rare Variants in ATP8B4 as a Risk Factor for Systemic Sclerosis by Whole-Exome Sequencing.

  • Auteurs: Gao L, Emond MJ, Louie T, Cheadle C, Berger AE, Rafaels N, Vergara C, Kim Y, Taub MA, Ruczinski I, Mathai SC, Rich SS, Nickerson DA, Hummers LK, Bamshad MJ, Hassoun PM, Mathias RA; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project, Barnes KC.
  • Lien : Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):191-200.
  • Rédacteur du résumé: Dr Michel Laurence, Hôpital St Louis, Paris

Background :

En aout 2013, Okada et Plenge publiaient un éditorial dans Arthritis & Rheumatism proclamant que nous étions à l’ère «du séquençage de l’exome entier dans les pathologies rhumatismales ». Depuis, plusieurs études ont illustré le rôle fonctionnel de variants rares, identifiés par séquençage de l’exome ou de l’ensemble du génome, dans la susceptibilité et la progression des maladies auto-immunes. Dans cette étude, Gao et col. analysent la variation d’exome chez des patients atteints de sclérodermique systémique (SSc), y compris dans un sous-ensemble de patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), leur but étant de déterminer la contribution de variants rares comme modificateurs génétiques de l’expressivité, la pénétrance et la gravité de la SSc.

Méthodes :

Un séquençage d’exome a été réalisé chez 78 patients américains ou européens ayant une SSc, avec 35 patients sans hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et 43 patients atteints d’HTAP. Une association testant la probabilité cas-témoins pour des variants rares a été réalisée en utilisant le test d’association à noyau de séquences unifiées avec une pondération par critère optimal du noyau et ajustement pour échantillon de petite taille en comparant les patients SSc avec une population de référence de 3 179 contrôles de l’ensemble des 5500 données d’exome du « Exome Sequencing Project ». La réplication du génotypage a été réalisée dans un échantillon indépendant de 3 263 patients (415 patients atteints de ScS et 2 848 contrôles). Enfin, le profil d’expression de l’ARN messager a été effectué chez 61 patients atteints de sclérodermie (19 sans HTAP et 42 avec HTAP) et 41 contrôles correspondants.

Résultats :

Les résultats de cette étude cas-témoins décrivent le gène ATP8B4 (transporteur de phospholipides) comme un nouveau locus de susceptibilité et de progression de la sclérodermie, en démontrant une augmentation significative du risque de SSc avec ATP8B4 (P = 2,77 x 10-7). L’association observée entre le gène ATP8B4 et la SSc semble être induite par un seul variant faux-sens parmi les 64 variants du gène ATP8B4 testés : la mutation faux-sens c.1308 C> G (F436L, rs55687265), qui est étiquetée comme dommageable par un algorithme bioinformatique, et associée au risque de SSc (P = 9,35 × 10-10, avec un odds ratio [OR] égal à 6,11). Ceci a été confirmé dans la cohorte de réplication (P = 0,012, OR 1,86) et une méta-analyse (P = 1,92 × 10-7, OR 2.5). D’autres gènes, notamment ceux impliqués dans le complexe ubiquitine E3 ligase-protéine (ASB10) ou encore « cyclic nucleotide gated channelopathies » (CNGB3) ainsi que HLA-DRB5 et HSPB2 (protéine de choc thermique 27) sont également associés à la SSC (P <10-7).

Une expression différentielle de l’ARNm du gène ATP8B4 dans les cellules mononucléées du sang périphérique a été observée chez les patients SSc par rapport aux témoins (P = 0,0005). Mis à part son rôle de transporteur de phospholipides, le gène ATP8B4 n’est pas bien connu et son implication dans une maladie auto-immune est nouvelle. Sa surexpression dans les cellules du sang périphérique des patients SSc ouvre de nouvelles perspectives concernant la pathogenèse de la sclérodermie et le développement de biomarqueurs.

Conclusion :

Ces données montrent que la mutation F436L et la surexpression du gène ATP8B4 sont associées à la sclérodermie chez des patients avec et sans HTAP, identifiant le gène ATP8B4 comme un facteur de risque génétique potentiel pour la SSC et ses complications vasculaires pulmonaires. De façon plus globale, elles contribuent à la masse croissante de preuves de l’implication de variants rares dans les maladies auto-immunes.

 

Références

  • PMID: 26473621 [PubMed – in process]
  • PMCID: PMC4690763
  • doi: 10.1002/art.39449

Identification of Rare Variants in ATP8B4 as a Risk Factor for Systemic Sclerosis by Whole-Exome Sequencing

D’après Gao L, Emond MJ, Louie T, Cheadle C, Berger AE, Rafaels N, Vergara C, Kim Y, Taub MA, Ruczinski I, Mathai SC, Rich SS, Nickerson DA, Hummers LK, Bamshad MJ, Hassoun PM, Mathias RA; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project, Barnes KC.

Lien de l’article original: Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):191-200.

 Reporter: Dr Laurence Michel

Background : En aout 2013, Okada et Plenge publiaient un éditorial dans Arthritis & Rheumatism proclamant que nous étions à l’ère «du séquençage de l’exome entier dans les pathologies rhumatismales ». Depuis, plusieurs études ont illustré le rôle fonctionnel de variants rares, identifiés par séquençage de l’exome ou de l’ensemble du génome, dans la susceptibilité et la progression des maladies auto-immunes. Dans cette étude, Gao et col. analysent la variation d’exome chez des patients atteints de sclérodermique systémique (SSc), y compris dans un sous-ensemble de patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), leur but étant de déterminer la contribution de variants rares comme modificateurs génétiques de l’expressivité, la pénétrance et la gravité de la SSc.

Méthodes :

Un séquençage d’exome a été réalisé chez 78 patients américains ou européens ayant une SSc, avec 35 patients sans hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et 43 patients atteints d’HTAP. Une association testant la probabilité cas-témoins pour des variants rares a été réalisée en utilisant le test d’association à noyau de séquences unifiées avec une pondération par critère optimal du noyau et ajustement pour échantillon de petite taille en comparant les patients SSc avec une population de référence de 3 179 contrôles de l’ensemble des 5500 données d’exome du « Exome Sequencing Project ». La réplication du génotypage a été réalisée dans un échantillon indépendant de 3 263 patients (415 patients atteints de ScS et 2 848 contrôles). Enfin, le profil d’expression de l’ARN messager a été effectué chez 61 patients atteints de sclérodermie (19 sans HTAP et 42 avec HTAP) et 41 contrôles correspondants.

Résultats :

Les résultats de cette étude cas-témoins décrivent le gène ATP8B4 (transporteur de phospholipides) comme un nouveau locus de susceptibilité et de progression de la sclérodermie, en démontrant une augmentation significative du risque de SSc avec ATP8B4 (P = 2,77 x 10-7). L’association observée entre le gène ATP8B4 et la SSc semble être induite par un seul variant faux-sens parmi les 64 variants du gène ATP8B4 testés : la mutation faux-sens c.1308 C> G (F436L, rs55687265), qui est étiquetée comme dommageable par un

algorithme bioinformatique, et associée au risque de SSc (P = 9,35 × 10-10, avec un odds ratio [OR] égal à 6,11). Ceci a été confirmé dans la cohorte de réplication (P = 0,012, OR 1,86) et une méta-analyse (P = 1,92 × 10-7, OR 2.5). D’autres gènes, notamment ceux impliqués dans le complexe ubiquitine E3 ligase-protéine (ASB10) ou encore « cyclic nucleotide gated channelopathies » (CNGB3) ainsi que HLA-DRB5 et HSPB2 (protéine de choc thermique 27) sont également associés à la SSC (P <10-7).

Une expression différentielle de l’ARNm du gène ATP8B4 dans les cellules mononucléées du sang périphérique a été observée chez les patients SSc par rapport aux témoins (P = 0,0005). Mis à part son rôle de transporteur de phospholipides, le gène ATP8B4 n’est pas bien connu et son implication dans une maladie auto-immune est nouvelle. Sa surexpression dans les cellules du sang périphérique des patients SSc ouvre de nouvelles perspectives concernant la pathogenèse de la sclérodermie et le développement de biomarqueurs.

Conclusion :

Ces données montrent que la mutation F436L et la surexpression du gène ATP8B4 sont associées à la sclérodermie chez des patients avec et sans HTAP, identifiant le gène ATP8B4 comme un facteur de risque génétique potentiel pour la SSC et ses complications vasculaires pulmonaires. De façon plus globale, elles contribuent à la masse croissante de preuves de l’implication de variants rares dans les maladies auto-immunes.

 

Mots clé (2 à 5) :SSc, HTPA, variant génétique, facteur de risque.

  • PMID: 26473621 [PubMed – in process]
  • PMCID: PMC4690763
  • doi: 10.1002/art.39449