Comprendre la vasculopathie et la prédominance des femmes dans la sclérodermie (SSc)

Par Gabriel Martin^a, Karlin Karlmark^a, Isabelle Auger^a, Marielle Martin^a, Jean Roudier^a,bet Nathalie Lambert^a

^aINSERM UMRs1097, Marseille ; ^bUniversité Aix  Marseille; ^c Service de Rhumatologie, IML, AP-HM, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille, France

Fig.1- Prédominance des femmes dans la SSc

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune rare, souvent invalidante et affectant surtout les femmes (Fig.1).

Fig. 2- Dysfonctionnements vasculaires précoces dans la SSc

Elle se caractérise par des dysfonctionnements vasculaires, des défauts d’angiogenèse apparaissant très tôt dans la maladie, pouvant précéder de plusieurs mois la fibrose et l’inflammation (Fig. 2).

Fig. 3- Illustration de notre hypothèse : les auto-anticorps anti EphB2 peuvent-ils bloquer l’endocytose de VEGFR et l’angiogenèse ?

Notre groupe a récemment montré que les patients atteints de SSc avaient des anticorps (Ac) dirigés contre le récepteur de l’Ephrine B2 (EphB2), molécule impliquée dans l’angiogenèse (Brevet EP12305893.5). En parallèle, il a été montré, dans des études en cancérologie, qu’en bloquant le ligand Ephrine B2 par des anticorps, on bloquait l’endocytose du récepteur au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) et la voie de signalisation de l’angiogenèse. On peut s’attendre à ce que les auto-Ac des sujets SSc provoquent un tel phénomène (Fig. 3).

D’autre part, notre groupe a montré que les femmes atteintes de SSc maintenaient à long terme des quantités plus importantes de cellules fœtales issues de la grossesse comparées aux femmes en bonne santé (Fig. 4).

Fig. 4- Persistance à long terme du Mc foetal

Ce phénomène appelé microchimérisme (Mc) fœtal pourrait être en relation avec les défauts vasculaires chez ces patientes. En effet, la vascularisation altérée du placenta, telle qu’observée dans la prééclampsie, conduit à un passage plus grand de Mc. De façon intéressante, une étude récente cas/contrôle montre une incidence accrue de complications de grossesse, incluant la prééclampsie chez les femmes qui, plus tard, développeront une SSc.
Nous proposons de tester respectivement sur des cellules endothéliales in vitro et dans des modèles murins, l’hypothèse selon laquelle les auto-Ac contre EphB2 empêchent l’endocytose de VEGFR et altère l’angiogenèse (voir Fig. 3). Nous voulons aussi démontrer que ce phénomène est réversible si l’on utilise des peptides antigéniques bloquants.
Nous voulons enfin tester l’hypothèse que ce défaut d’angiogenèse et la présence de ces auto-Ac corrèlent avec un passage plus accru de Mc fœtal pendant la grossesse et un maintien plus intense à long terme. Nos travaux s’appuieront sur des échantillons de cohortes déjà constituées dans le cadre d’une étude de suivi de grossesse (QuantiChimera) et de cohortes SSc sur 3 générations.

Fig. 5- IIlustration de notre hypothèse : les défauts d’angiogenèse favorisent un passage et un maintien plus accru du Mc créant une rupture de tolérance et la SSc.

Ce projet contribuera à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la sclérodermie et au développement de cibles thérapeutiques contre les troubles vasculaires.