Diaporama: Variation du nombre de copies des gènes TLR7 et TLR8

Date : 28 novembre 2013

La variation du nombre de copies des gènes TLR7 et TLR8 est âge et sexe dépendante : quel rôle dans l’auto-immunité ?

Journée du GFRS- 20 novembre 2013, Hôpital St Louis, Amphithéâtre Milan, Paris

Rédacteur(s)  Principal : Sami B. Kanaan, étudiant en thèse, INSERM UMRs1097

Co rédacteurs : Nathalie Lambert, PhD INSERM UMRs1097

(Diaporama en bas de page)

TLR7 et TLR8, 2 gènes de l’immunité portés par le chromosome X , ont un nombre de copies qui augmente avec l’âge chez les hommes. La tendance est inversée chez les femmes. Est-ce que cela a un rôle dans le biais sexuel observé dans l’auto-immunité ?

 Texte :

Les femmes sont plus à risque que les hommes dans la plupart des maladies auto-immunes (MAI). Plusieurs hypothèses ont été soulevées pour expliquer ce biais sexuel. Le chromosome X contient de nombreux gènes liés à l’immunité, innée (Toll-like receptor 7, 8 (TLR7, TLR8) ou adaptative (FOXP3…).

De façon intéressante, le gène Tlr7 est décrit comme essentiel pour l’accélération de l’auto-immunité chez des souris mâles dans un modèle murin d’auto-immunité (modèle Yaa). Nous avons étudié la possibilité d’une augmentation du nombre de copies du gène TLR7, et de son paralogue TLR8, chez les rares hommes atteints de polyarthrite rhumatoïde ou ceux atteints de sclérodermie. Nous avons développé une PCR quantitative en temps réel pour déterminer le nombre de copies de TLR7 et de son paralogue TLR8 dans l’ADN des cellules mononuclées du sang périphérique de 60 patients  atteints de PR (incluant 49 hommes) et de 64 contrôles en bonne santé (incluant 42 hommes). Nous avons également commencé le travail d’analyse sur les sujets sclérodermiques. Le nombre de copies de TLR7 et TLR8 augmentent significativement avec l’âge dans les cellules du sang périphérique des hommes, en bonne santé ou atteints de PR. De plus, cette variation liée à l’âge n’est pas due à un dédoublement dans toutes les cellules comme chez la souris Yaa, puisque l’augmentation n’est que de 20%. Cela suggérait  que certaines cellules avaient un dédoublement du nombre de copies. Nous avons donc  trié les cellules mononuclées du sang périphérique en T lymphocytes, B lymphocytes etc,  mais la faible augmentation n’est pas spécifique à un type cellulaire. En outre, un tel phénomène n’est pas observé chez les femmes.

Plusieurs hypothèses peuvent expliquer ces observations. L’une d’elles est la duplication somatique affectant certaines cellules au cours du temps et se traduisant par une augmentation avec l’âge chez les hommes. En parallèle, la monosomie du chromosome X, précédemment décrite chez les femmes vieillissantes, expliquerait le phénomène opposé chez celles-ci. Une autre possibilité chez les hommes est la présence de microchimérisme féminin, résultant de l’échange cellulaire fœto-maternel ou entre frère et sœur jumeaux au cours de la vie in utero. Ces cellules XX pourraient contribuer à l’augmentation du nombre de copies de gènes du X parmi les cellules hôtes XY. Nous avons récemment démontré que cela est possible, avec la persistance de cellules d’une jumelle évanescente chez un homme de 40 ans atteint d’une maladie proche de la sclérodermie(1). Cependant d’autres études sont nécessaires pour déterminer si le microchimérisme peut augmenter avec l’âge et/ou les changements hormonaux ; et si l’augmentation du nombre de copies de gènes a un réel impact sur les quantités d’expression d’ARNm de TLR7/8. L’étude va également se poursuivre sur les hommes atteints de sclérodermie, qui jusque-là ont été difficile à recruter. Mais nous comptons sur le GFRS pour nous aider dans ce recrutement.
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Références :
1. de Bellefon, L.M., et al., Cells from a vanished twin as a source of microchimerism 40 years later. Chimerism, 2010. 1(2): p. 56-60.