Inhibitory regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by Apelin / APJ signaling

Titre article: Inhibitory regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by Apelin / APJ signaling

Nom auteurs: Yokoyama Y, Sekiguchi A, Fujiwara C, Uchiyama A, Uehara A, Ogino S, Torii R, Ishikawa O, Motegi SI.

Références: Yokoyama et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70(10):1661-1672.  doi: 10.1002

Objectif :

La voie de signalisation Apeline/APJ (récepteur de l’apeline) a été identifiée comme régulateur de la fibrose cardiaque et artérielle, et associée à la pathogénie de l’HTAP. L’objectif de ce travail était d’élucider le rôle de l’Apeline dans la fibrose cutanée de la SSc.

Méthode :

Les expressions du système Apeline/APJ dans les fibroblastes normaux et de patients sclérodermiques ont été comparées. Les effets de deplétion et d’addition de siRNA de l’Apeline dans les fibroblastes ont été analysés. L’effet d’injections d’Apeline au niveau de la fibrose cutanée induite par la bléomycine sur la souris, a été étudié. Les effets de l’agoniste partiel de l’APJ, la molécule MM07 sur la fibrose cutanée in vitro et in vivo ont été analysés.

Résultats :

L’expression d’Apeline dans les fibroblastes des patients sclérodermiques était significativement plus faible que dans les fibroblastes des témoins. Les taux sériques d’Apeline étaient inversement corrélés au degré de sclérose cutanée chez les patients slérodermiques. L’activation du TGFβ s’accompagnait de l’inhibition de l’expression de l’Apeline dans les fibroblastes, suggérant que l’activation de la voie de signalisation du TGFβ pourrait être responsable de la réduction de l’expression de l’Apeline dans les fibroblastes des patients sclérodermiques. La déplétion des siRNA de l’Apeline des fibroblastes augmentait de façon significative l’expression des gènes impliqués dans la fibrose, et le traitement par la protéine Apeline inhibait de façon significative la voie de signalisation du TGFβ dans les fibroblastes. L’administration d’Apeline inhibait la fibrose dermique induite par la bléomycine chez la souris. Enfin, la molécule MM07 exposait à une plus haute potentialisation de l’inhibition de la fibrose que l’Apeline, in vivo et in vitro.

Conclusion :

Les voies de signalisation du TGFβ et de l’Apeline semblent agir négativement l’une sur l’autre dans la fibrogénèse de la SSc. La régulation inhibitrice de la fibrose cutanée TGFβ dépendante, par la voie de signalisation Apeline/APJ, pourrait être impliquée dans la pathogénie de la SSc et pourrait être une cible thérapeutique pour la fibrose chez les patients slérodermiques.