Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

« Tocilizumab dans la sclérodermie systémique: un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, versus placebo »

Journal: Lancet Respiratory Medicine

Auteurs : Dinesh Khanna, Celia J F Lin, Daniel E Furst, Jonathan Goldin, Grace Kim, Masataka Kuwana, Yannick Allanore, Marco Matucci-Cerinic, Oliver Distler, Yoshihito Shima, Jacob M van Laar, Helen Spotswood, Bridget Wagner, Jeffrey Siegel, Angelika Jahreis, Christopher P Denton, focuSSced investigators

Lancet Respir Med. 2020 Oct; 8(10):963-974.

doi: 10.1016/S2213-2600(20)30318-0. PMID: 32866440


Résumé par Fanny Mariette et Benjamin Chaigne

Contexte :

L’essai de phase 2 contrôlé randomisé faSScinate, a évalué l’efficacité et la tolérance du TOCILIZUMAB* dans la sclérodermie systémique. Le critère de jugement principal qui était la modification du score cutané modifié de Rodnan (mRSS) à 24 semaines n’a pas été atteint : -3,92 dans le groupe TOCILIZUMAB contre -1,22 groupe contrôle avec une différence de -2,70 [95%IC –5,85 – 0,45], p=0,09. Néanmoins, dans cet essai, moins de patients traités par TOLICIZUMAB ont eu une baisse de la capacité vitale forcée (CVF), probablement en lien avec la réduction de l’expression de gènes associés aux macrophages profibrotiques. L’article résumé ici présente l’essai de phase III foccussced qui fait suite à l’étude faSScinate.

* anticorps monoclonal humanisé inhibiteur du récepteur a de l’interleukine (IL)-6  qui se lie spécifiquement aux fractions soluble et membranaire du récepteur, bloquant la transmission du signal médié par ce récepteur.

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Le treprostinil inhalé dans le traitement de l’hypertension pulmonaire secondaire à une pneumopathie interstitielle

Titre de l’article: Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Due to Interstitial Lung Disease

Auteurs de l’article: Aaron Waxman, M.D., Ph.D., Ricardo Restrepo-Jaramillo, M.D., Thenappan Thenappan, M.D., Ashwin Ravichandran, M.D., Peter Engel, M.D., Abubakr Bajwa, M.D., Roblee Allen, M.D., Jeremy Feldman, M.D., Rahul Argula, M.D., Peter Smith, Pharm.D., Kristan Rollins, Pharm.D., Chunqin Deng, M.D., Ph.D., Leigh Peterson, Ph.D., Heidi Bell, M.D., Victor Tapson, M.D., and Steven D. Nathan, M.D.

Journal: New England Journal of Medicine, Date de publication: 28 janvier 2021

Numéro PMID: 33440084 

Résumé par le Dr. Johanne Liberatore et Dr Benjamin Chaigne

Contexte

L’hypertension pulmonaire (HTP) a été rapportée chez 86% des patients avec une pneumopathie interstitielle. Elle entraîne une réduction de la capacité d’exercice, une diminution de la qualité et de l’espérance de vie. Il n’y a, à ce jour, aucun traitement approuvé pour le traitement de l’HTP secondaire aux pneumopathies interstitielles. Des études pilotes suggèrent

Treprostinil

l’efficacité du treprostinil inhalé, analogue de la prostacycline, dans cette indication. L’objectif de ce travail était d’étudier l’efficacité et la sécurité du treprostinil inhalé dans le traitement de l’HTP du groupe 3.

Matériel et méthodes

Cet essai multicentrique, randomisé 1:1, en double-aveugle, contrôlé contre placebo, conduit sur 16 semaines, a inclus des patients majeurs atteints de pneumopathie interstitielle confirmée scanographiquement, avec une HTP confirmée par cathétérisme cardiaque droit, selon la définition en vigueur sur la période d’étude (PAPm ≥ 25 mm Hg, PAPO≤ 15 mm Hg, résistances vasculaires pulmonaires > 3 unités Wood). Les patients devaient être en capacité de marcher plus de 100m pendant 6 min. Ceux atteints d’une HTP secondaire à une connectivite devaient avoir une capacité vitale forcée (CVF) > 70%. Les patients sous traitement anti-fibrosant (pirfenidone ou nintedanib) devaient recevoir une dose stable de traitement depuis au moins 30 jours. Les patients recevant un traitement spécifique de l’HTP autre que celui à l’étude étaient exclus. Le treprostinil inhalé était administré par un dispositif de nébulisation délivrant 6mg par bouffée. Une dose de traitement correspondait à 3 bouffées, avec une escalade de dose progressive jusqu’à une dose cible de 9 bouffées, 4 fois par jour.

Le critère de jugement principal était la modification de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes, entre l’inclusion et après 16 semaines de traitement. Les critères de jugement secondaires incluaient la modification du taux de NT-proBNP et la survenue d’une aggravation clinique, définie comme la survenue d’une hospitalisation pour un évènement cardiopulmonaire, une diminution de la distance de marche de plus de 15% par rapport à l’inclusion, la survenue du décès, ou la nécessité d’une transplantation pulmonaire.

Résultats

326 patients au total ont été randomisés, 163 ont été inclus dans le groupe treprostinil inhalé et 163 dans le groupe placebo. L’âge moyen était de 66,5 ans. 28% étaient atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, 22% de connectivite, 11% de pneumopathie interstitielle non spécifique.  Après 16 semaines de traitement, la différence moyenne de la modification de la distance de marche entre les deux groupes était de 31,12m [IC 95%, 16,85 à 45,39 ; P < 0,001] en faveur du groupe de patients traités par trepostinil. On notait une réduction de 15% des taux de NT-proBNP par rapport à l’inclusion dans le groupe de patients traités par trepostinil, contre une hausse de 46% dans le groupe placebo (P<0,001). Une aggravation clinique était constatée chez 33 (22,7%) patients dans le groupe de patients traités par treprostinil inhalé, contre 54 (33,1%) patients dans le groupe placebo [HR 0,61 ; IC 95%, 0,40 à 0,92 ; P=0,04]. Il n’y avait pas de différence sur la qualité de vie ou la saturation en oxygène. Les effets indésirables les plus rapportés étaient une toux (43%), des céphalées (27%), une dyspnée (25%), ou des étourdissements (18%). Ces effets étaient similaires dans les deux groupes. Une irritation pharyngée et des douleurs oropharyngées étaient cependant plus fréquentes dans le groupe de patients traités par treprostinil que dans le groupe recevant le placebo (respectivement 12,3% vs 3,7%, P=0,007 ; et 11% vs 2,5%, P=0,003).

Conclusion

Dans cette étude, le treprostinil inhalé a montré une amélioration du test de marche de 6 minutes chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire secondaire à une pneumopathie interstitielle, une réduction des taux de NT-pro BNP et une diminution du risque d’aggravation clinique. Les effets indésirables rapportés étaient peu sévères, et similaires à ceux décrits dans les études antérieures.  Les limites de cette étude étaient sa courte durée et un arrêt précoce de l’essai chez 21% des patients. 

Rôle des microARNs dans la pathogénie de la fibrose et de la vasculopathie de la Sclérodermie systémique

Littérature commentée par Brigitte GRANEL

Henry TW, Mendoza FA, Jimenez SA. Role of microRNA in the pathogenesis of systemic sclerosis tissue fibrosis and vasculopathy. Autoimmunity reviews 2019; 18 (11): 102396. Review. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102396

La sclérodermie systémique (ScS) se caractérise par une atteinte vasculaire fibrosante et par l’accumulation exagérée de tissu fibreux dans la peau et dans de nombreux viscères. Cette revue de la littérature présente les données accumulées de la science sur le rôle des microARNs dans le développent et la régulation des anomalies vasculaires et de la fibrose de la ScS.

Les microRNAs sont des petits fragments d’ARN non codants (environ 22 nucléotides), conservés tout au long de l’évolution, qui jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes codant pour des protéines, au niveau post-transcriptionnel. Leurs mécanismes d’action sont complexes et requièrent une liaison à une séquence spécifique de la région non traduite 3’ ou 5’ de l’ARN cible, entrainant soit une inhibition de la traduction de l’ARN soit une dégradation accélérée de cet ARN. Ceci leur confère des fonctions régulatrices de l’expression de gènes, potentiellement impliquées dans de nombreux processus physiologiques impliquant la croissance, la différenciation, l’immunité et le métabolisme. Il a été démontré que les microARNs ne sont pas uniquement confinés au secteur intracellulaire, mais qu’ils peuvent être sécrétés et transportés dans les exosomes et autres microvésicules pour exercer un effet paracrine sur des cibles aux alentour et plus distantes.

Les principales conclusions sur les différentes fonctions des microARNs dans les processus physiopathologiques de la ScS sont les suivantes :

  • Les microARNs sont impliqués dans la régulation de la libération du Nitric Oxide (NO) endothélial, un puissant vasodilatateur. Ainsi, les microARNs sont impliqués dans de défaut de production du NO observé chez les patients ayant une ScS.
  • Les microARNs ont une connexion avec le processus profibrotique passant par la voie canonique de signalisation de Wnt/β-caténine qui intervient dans l’activation du fibroblaste et dans l’homéostasie endothéliale. Par exemple, une élévation des taux de miR-34a été observée dans les échantillons issus de patients avec ScS. Les taux de miR-34a corrélaient avec les manifestations vasculaires telles que les ulcères digitaux.
  • Les microARNs ont des effets sur la voie de l’urokinase-type plasminogen activator (uPA) et son récepteur (uPAR). De façon physiologique, une modification de la voie uPA-uPAR peut altérer l’angiogénèse et le processus de réparation vasculaire. Il a été montré que miR-193b était régulé négativement dans les biopsies de peau et dans les fibroblastes du derme des patients avec SSc. La baisse des taux de miR-193b entrainait une augmentation de la régulation de l’uPA et de la prolifération des cellules musculaires lisses.
  • Les microARNs interviennent dans la régulation de la production de l’endothéline-1. L’endothéline-1 est un puissant peptide vasoconstricteur. L’endothéline-1 est aussi impliquée dans la prolifération vasculaire et la fibrose de la ScS. L’endothéline-1 est élevée dans le sérum des patients avec ScS. Une élévation de l’endothéline-1 est associée à la pathogénie de la ScS et surtout à la fréquence de l’hypertension artérielle pulmonaire. Des microARNs ont été associés à la modulation de l’endothéline-1. Par exemple, miR-98 est un inhibiteur de l’endothéline-1. Cette dernière peut aussi induire l’expression de certains microARNs impliqués dans la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires.
  • Les microARNs interviennent dans la transition endothéliale vers un phénotype mésenchymenteux : un processus clé récemment considéré dans la pathogénèse de la ScS est la transition des cellules endothéliales en cellules mésenchymateuses (EndoMT). Il a été observé que miR-21 est un promoteur de l’EndoMT au cours de la ScS. D’autres microARNs ont été identifiés comme des stimulateurs et des inhibiteurs de l’EndoMT.
  • Les microARNs sont associés à la fibrose de la ScS. Certains ont un effet profibrosant, d’autres un effet anti-fibrosant et ils peuvent moduler l’expression des gènes profibrotiques de la voie du TGF-β. Par exemple, la famille des miRNA-29 a une importante implication dans la pathogénèse de la ScS, car ces microARNs régulent l’expression de gènes de collagène et de facteurs de transcription impliqués dans les voies de fibrose. Il a été démontré que les miR-29 ont un effet anti-fibrosant et qu’ils sont abaissés dans les fibroblastes dermiques de la ScS. Ainsi, l’augmentation de l’expression de miR-29 dans les fibroblastes de ScS diminue la production des collagène de type I et type III, suggérant un effet post-transcriptionnel de miR-29. Les effets anti-fibrosants de miR-29 ont été observés dans les poumons, les reins, et la fibrose myocardique.
  • Les microARNs peuvent être une connexion entre l’atteinte vasculaire et la fibrose de la ScS. En effet, de nombreux microARNs ont été étudiés individuellement soit dans la vasculopathie, soit dans la fibrose de la ScS, alors que leurs effets pourraient intervenir dans ces deux processus, dans des cascades en boucle d’activation/régulation de la vasculopathie et de l’inflammation/fibrose, comme très bien illustré dans cet article.

Au total, les microARNs interviennent dans la pathologie de la ScS et permettent de mieux connecter l’atteinte vasculaire avec la fibrose, ouvrant de nouvelles approches thérapeutiques ciblées.

Riociguat en traitement de la sclérodermie systémique cutanée diffuse de forme précoce (RISE-SSc) : une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo

Khanna D, Allanore Y, Denton CP, Kuwana M, Matucci-Cerinic M, Pope JE, et al. Riociguat in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis (RISE-SSc): randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre trial. Ann Rheum Dis. mai 2020;79(5):618-25. (PubMed)

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Résumé par le Docteur Nihal MARTIS (CHU Nice)

Introduction: Le riociguat, un inducteur de la guanylate cyclase soluble, est autorisé en traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La molécule a des effets anti-inflammatoires, anti-fibrosants et anti-prolifératifs décrits dans les modèles animaux de fibrose tissulaire. L’objectif était d’évaluer l’efficacité et la sécurité du riociguat chez des patients présentant une sclérodermie systémique cutanée diffuse (ScSd) de forme précoce et à risque élevé de progression de la fibrose cutanée.

Matériel et méthodes: Cette étude multicentrique de phase IIb, randomisée 1:1, en double aveugle, contrôlée contre placebo a recruté des sujets adultes présentant un ScSd d’évolution inférieure à 18 mois et un score cutané modifié de Rodnan (mRSS) coté entre 10 et 12. Les autres critères d’inclusion étaient : une capacité vitale forcée (CVF) ≥45%et une DLCO ≥40% lors de la phase de screening. Ces patients recevaient 0,5 à 2,5 mg (n=60) de riociguat, 3fois par jour, ou le placebo (n=61). Le critère principal de jugement était une modification du mRSS depuis l’inclusion jusqu’à la 52ème semaine (S52). Les analyses secondaires s’intéressaient aux Index composite de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR CRISS), l’index d’incapacité (HAQ-DI), l’évaluation globale par le patient et par le médecin, et l’évolution de laCVF.

Résultats: A S52, la modification du mRSS depuis l’inclusion était de –2,09±5,66 (n=57) dans le groupe riociguat et de –0,77±8,24 (n=52) dans le groupe placebo. La différence de score entre les deux groupes était de –2,34 (IC95% –4,99 à 0,30 ; p=0,08). Chez les patients avec une pneumopathie interstitielle diffuse, la CVF avait baissé de 2,7% dans le groupe riociguat versus 7,6% avec le placebo. A S14, le Raynaud’s condition scoremoyen s’était amélioré de plus de 50%chez 19/46 patients et chez 13/50 chez ceux sous placebo. Il n’a pas été montré de nouveaux effets indésirables avec le riociguat ni de décès imputable au traitement.

Conclusion: Résumé fait par la filière FAI2RLe riociguat n’apporte pas de bénéfice significatif sur l’amélioration du mRSS par rapport auplacebo. Les analyses en sous-groupe ont montré des signaux (comme la modification de CVF) à explorer dans de futurs essais cliniques.

Intérêt de l’échographie pulmonaire dans le dépistage de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique

Fairchild R, Chung M, Yang D, Sharpless L, Li S, Chung L.

Development and Assessment of a Novel Lung Ultrasound Interpretation Criteria for the Detection of Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis. Arthritis Care Res [Internet]. 31 mai 2020 [cité 15 juin 2020]; (PubMed)

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Rédacteur : Dr Sébastien SANGES (Lille)


La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est une complication fréquente et potentiellement grave de la sclérodermie systémique (SSc). Son dépistage passe par la réalisation du scanner thoracique, examen irradiant, et d’épreuves fonctionnelles respiratoires, qui manquent de sensibilité pour les formes débutantes.
Dans cette étude prospective américaine, les auteurs ont étudié l’intérêt du dépistage de la PIDSSc par échographie pulmonaire, en le comparant à la méthode gold-standard du scanner thoracique.
Au total, 20 patients SSc (9 formes diffuses, 11 formes limitées) étaient inclus. Tous ont bénéficié d’un scanner thoracique et d’une échographie pulmonaire selon un protocole standardisé (acquisition de boucles de 4 secondes sur 14 positions prédéfinies par 2 évaluateurs en aveugle ; interprétation selon des critères standardisés).


Le scanner thoracique mettait en évidence une PID chez 9 patients (45%, 8 PINS et 1 PIC).
L’échographie pulmonaire retrouvait des signes de PID chez 11 patients (55%), soit une sensibilité de 100% et une spécificité de 82% par rapport au scanner. La concordance entre les 2 échographistes était complète (100%) pour le diagnostic de PID et excellente (94%) pour l’interprétation des 278 images acquises.
Les auteurs suggèrent ainsi que leur protocole standardisé d’échographie pulmonaire constitue une méthode très sensible et spécifique de dépistage de la PID-SSc, avec une bonne homogénéité entre les examinateurs.

Essai de phase 2 évaluant l’efficacité et la sécurité d’utilisation du lenabasum pour le traitement de la sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse

Spiera R, Hummers L, Chung L, Frech TM, Domsic R, Hsu V, et al. Safety and efficacy of lenabasum in a phase 2 randomized, placebo‐controlled trial in adults with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol [Internet]. 26 avr 2020 [cité 25 mai 2020]; (PubMed)

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Résumé par le Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes)

Introduction : Cette étude est un essai de phase 2 en double aveugle, randomisé contre placebo visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’utilisation du lenabasum au cours de la sclérodermie systémique (ScS) avec atteinte cutanée diffuse. Le rationnel est que le lenabasum est un agoniste du récepteur de type 2 aux cannabinoïdes, une voie participant à la résolution de l’inflammation médiée par la réponse immune innée et qui pourrait donc participer à améliorer l’évolution clinique au cours de la sclérodermie systémique.

Matériel et méthodes : Le critère d’étude utilisé pour évaluer l’efficacité du lenabasum oral dans cette étude est le CRISS, un critère composite permettant de déterminer la probabilité d’amélioration des patients, en se basant notamment sur l’évaluation combinée de la survenue d’une complication majeure imputée à la ScS (crise rénale, HTAP notamment) puis de l’évolution de l’atteinte pulmonaire via la CVF, de l’atteinte cutanée via le score de Rodnan (mRSS), de l’évaluation globale de l’état de santé jugée par le patient et le médecin par une échelle visuelle analogique, et de l’impact sur la qualité de vie via l’HAQ sur la période d’étude fixée initialement à 12 semaines et allant ici jusqu’à 16 semaines. Seuls les patients avec une forme cutanée diffuse étaient inclus, tous avaient une durée d’évolution de la maladie de moins de 6 ans, avec des marqueurs inflammatoires augmentés (CRP, IL-6), un score de Rodnan élevé et/ou évolutif. Les immunosuppresseurs à dose stable depuis plus de 3 mois (à l’exception du cyclophosphamide et du rituximab) étaient autorisés. Les patients très sévères, tels que les patients inscrits sur listes de greffes d’organe ou sous oxygénothérapie ne pouvaient être inclus. Des biopsies cutanées étaient également réalisées à visée d’études translationnelles.

Résultats : Les patients étaient randomisés et répartis en deux groupes (lenabasum vs placebo) avec un ratio de 2:1. Sur les 61 patients éligibles, 28 patients ont été inclus dans le groupe lenabasum dont 27 ayant finalement reçu le traitement et 15 dans le groupe placebo. La probabilité d’amélioration selon le CRISS était de 0,00 (Ecart inter quartiles : 0,00-0,16) dans le groupe placebo et de 0,33 (0,01-0,82) dans le
groupe lenabasum (p en analyse unilatérale = 0,04 ; bilatérale 0,07) à 16 semaines. Il existait une tendance à l’amélioration du mRSS à la 16ème semaine (différence entre les deux groupes 2,6 (+/-1,9) à la faveur du lenabasum (p en analyse unilatérale = 0,09 ; bilatérale 0,17). Les données histologiques cutanées sont en faveur d’une diminution des stigmates inflammatoires et de la fibrose dans le groupe lenabasum par rapport au placebo. Il n’y a pas eu d’évènement indésirable majeur imputable au traitement. Un patient a arrêté le lenabasum du fait de vertiges.

Conclusion : Cet essai de phase 2 apporte certains arguments en faveur d’un possible intérêt du lenabasum dans la forme cutanée diffuse précoce au cours de la sclérodermie systémique, à 16 semaines. Les données à 12 semaines lui sont moins favorables. Une étude de phase 3 est nécessaire pour confirmer ces premiers résultats, une attention particulière sur la durée de cette étude de phase 3 sera nécessaire pour juger de la pertinence clinique des résultats.

Characteristics of patients with systemic sclerosis suffering from a lower limb amputation: Results of a French collaborative study

Nom auteurs: Bertolino J, Jouve E, Skopinski S, Agard C, Achille A, Thoreau B, et al. for the French Research Group on Systemic Sclerosis (GFRS)

Références: Journal of Scleroderma and Related Disorders JSRD 2020 https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2397198320913689

Background : La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune dont les atteintes se manifestent entre autre par une fibrose cutanée et viscérale mais également par une angiopathie concernant principalement les vaisseaux de petits calibres et capillaires. Une macro-angiopathie reste toutefois possible et est non négligeable chez les patients souffrant de ScS : la prévalence des coronaropathies, AVC ou artériopathies périphériques est augmentée par rapport à la population générale. L’artériopathie des membres inférieurs représente une morbidité importante avec souvent un geste de revascularisation nécessaire voire une amputation. Cette étude se propose d’évaluer les caractéristiques des patients atteints de ScS ayant subi une amputation d’un membre inférieur afin d’identifier de potentiels facteurs de risque.

Méthodes : Il s’agit d’une étude française cas-témoin, rétrospective et multicentrique. Les critères d’inclusion étaient les patients majeurs atteints d’une ScS selon les critères diagnostiques de l’ACR/EULAR 2013, et dont l’ischémie critique d’un membre inférieur a conduit à une amputation. Les témoins étaient des patients atteints de ScS ne présentant pas d’atteinte vasculaire symptomatique des membres inférieurs et ont été appariés (1/1) selon le sexe, l’âge et le caractère limité ou diffus de la ScS. Le risque alpha défini était de 5%. Une analyse multivariée a été effectuée sur les facteurs suivants : présence ou non d’ulcères digitaux, d’une HTAP, prise de corticoïdes, tabagisme.

Résultats: 26 cas ont été inclus, dont 77% de femmes (20/26). La moyenne d’âge était comparable dans les deux groupes (67±11 ans chez les cas et les témoins). La forme cutanée limitée était prédominante dans les deux groupes (80 et 84%). Les patients ayant nécessité une amputation du membre inférieur avaient en moyenne une évolution de la maladie plus longue (15,8 ans +/- 9,4 vs 7,4 ans +/- 5,9 dans le groupe témoin), une atteinte plus sévère selon le score de Medsger (p=0.02), des ulcères digitaux plus fréquents (9/26 34.6% vs 3/26 11,5%, p=0.048) ou un antécédent d’ulcère digital (69.2% vs 38,5%, p=0.026), une prévalence plus élevée d’HTAP (p=0.024), un DLCO plus bas (p= 0.013). Ils présentaient plus de facteurs de risque cardiovasculaires : tabagisme actif ou sevré depuis moins de 3 ans (p=0.008), plus d’antécédents cardiovasculaires (p<0.001). Ces patients avaient un profil pro-inflammatoire
plus important avec une CRP moyenne à 52,3 mg/L +/- 66,2 (vs 2,8 mg/L +/- 2,5, p= 0.02), et étaient plus souvent sous corticothérapie orale (42,3% vs 12%, p=0.015) avec une dose moyenne de 12 mg/j. Il n’y avait pas de différence significative concernant la présence d’anticorps anti-phospholipide dans les deux groupes, ni dans la positivité pour les anticorps anti-centromère ou anti-Scl70. L’analyse multivariée montrait que l’HTAP, le tabagisme et la corticothérapie orale étaient des facteurs de risque d’amputation de membre inférieur chez les patients atteints de ScS avec une macro-angiopathie. 96% (24/25) des patients présentaient un ulcère artériel au préalable, avec un délai médian entre l’apparition de l’ulcère et l’amputation d’environ 6 mois. Celle-ci était le plus souvent unilatérale. La majorité des patients était sous antiagrégant plaquettaire et/ou sous iloprost. Le taux de récidive sur le même membre était élevé (10/26 38,5%), généralement dans le mois suivant le geste. 19,2% des patients subissaient une amputation du membre controlatéral dans l’année.

Conclusion: Les atteintes vasculaires de la ScS ne se limitent pas à une microangiopathie. Les patients souffrant d’une macroangiopathie sévère conduisant à une amputation semble avoir le plus souvent une forme cutanée limitée, sévère, évoluant depuis plusieurs années. La présence d’une HTAP, d’un tabagisme actif ou sevré depuis moins de 3 ans et une corticothérapie orale au long cours semblent être des facteurs de risque. Ces résultats méritent d’être confirmés sur une étude analytique avec un plus grand effectif. La présence d’un ulcère artériel chez ces patients doit être considérée comme un signal d’alarme et nécessite un suivi plus rapproché, notamment par échographie-Doppler artérielle.

L’intérêt de biomarqueurs plasmatiques vasculaires dans la sclérodermie systémique : une analyse longitudinale prospective

Mecoli CA, Shah AA, Boin F, Wigley FM, Hummers LK. The Utility of Plasma Vascular Biomarkers in Systemic Sclerosis: A Prospective Longitudinal Analysis. Arthritis Rheumatol [Internet]. 21 mars 2020 cité 23 avr 2020

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Résumé par le Docteur Nihal MARTIS (CHU Nice)

Introduction : Les lésions ischémiques digitales (LD/DL) et l’hypertension pulmonaire (HTP/PH) sont des manifestations significativement associées à la morbidité et à la mortalité dans la sclérodermie systémique (SSc). Toutefois, leur expression clinique signe souvent un processus évolué et fixé. L’identification de marqueurs prédictifs de LD et d’HTP permettrait des interventions précoces. Cette étude s’intéresse à la progression des biomarqueurs vasculaires plasmatiques dans une cohorte de patients avec SSc.

Évolution initiale de l’épaississement cutané et sévérité de la sclérodermie systémique

Ledoult E, Launay D, Béhal H, Mouthon L, Pugnet G, Lega JC, Agard C, Allanore Y, Jego P, Fauchais AL, Harlé JR, Berthier S, Aouba A, Mekinian A, Diot E, Truchetet ME, Boulon C, Duhamel A, Hachulla E, Sobanski V; French National Scleroderma Cohort Network. Early trajectories of skin thickening are associated with severity and mortality in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2020 Feb 18;22(1):30 (PubMed)

Résumé par le Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes)

Introduction : La sclérodermie systémique est une maladie hétérogène. Le score de Rodnan modifié est très utilisé pour évaluer la sévérité et l’extension de l’épaississement cutané. Ce travail longitudinal issu de la cohorte française des patients atteints de sclérodermie systémique visait à identifier des sous-groupes homogènes de patients en terme d’évolution précoce du score de Rodnan et à caractériser le phénotype clinique et le pronostic de ces différents sous-groupes.

Matériel et méthodes : La méthode utilisée est celle des modèles mixtes à classes latentes qui permet d’analyser les changements au cours du temps d’un marqueur longitudinal dans une population hétérogène et de définir des groupes d’évolution homogène au sein de cette population. Le score de Rodnan modifié était ici utilisé comme marqueur longitudinal d’intérêt. Les patients sclérodermiques issus de la cohorte nationale française et répondant aux critères ACR80 ou ACR/EULAR 2013 de la maladie ont été inclus, si au moins 2 scores de Rodnan étaient disponibles sur leurs quatre premières années de suivi et, si leur maladie évoluait depuis moins de deux ans, à compter du premier signe hors phénomène de Raynaud à l’inclusion.

Résultats : 198 patients ont été inclus, représentant un total de 641 scores de Rodnan disponibles. Le modèle final retenu mettait en évidence 5 grandes classes globalement homogènes de patients en fonction de leurs trajectoires de Rodnan. La première classe était constituée de patients avec un score de Rodnan bas, qui n’évoluait pas au cours du temps. Les quatre autres classes présentaient des degrés de sévérité du Rodnan différents associés à des trajectoires d’évolution propres à chaque classe. Les atteintes viscérales initiales étaient plus fréquentes dans les classes avec un changement significatif du Rodnan au cours du temps (classes 2 à 5). Le risque de décès variait de manière croissante de la classe 1 à la classe 5. Ces différentes classes confirment l’hétérogénéité d’évolution précoce de l’atteinte cutanée au sein des patients sclérodermiques, et renforce l’hypothèse que la vision dichotomique de la maladie
considérant la « forme cutanée diffuse » d’un côté et la « forme cutanée limitée » de l’autre, ne permet pas de refléter suffisamment finement cette hétérogénéité d’évolution.

Conclusion : Grâce à une méthode sans a priori, ce travail met en évidence 5 différents sous-groupes de patients sclérodermiques définis par l’évolution initial de leur score de Rodnan. Ces 5 sous-groupes sont caractérisés par des atteintes viscérales et un pronostic distincts.

Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques en traitement de la sclérodermie systémique évolutive : une étude prospective et non-interventionnelle de l’European Society for Blood and Marrow Transplantation Autoimmune Disease Working Party


Henes J, Oliveira MC, Labopin M, Badoglio M, Scherer HU, Del Papa N, et al. Autologous stem cell transplantation for progressive systemic sclerosis: a prospective non-interventional study from the European Society for Blood and Marrow Transplantation Autoimmune Disease Working Party. Haematologica. 16 janv 2020;haematol.2019.230128. (PubMed)

Résumé par le Docteur Nihal MARTIS (CHU Nice)

Introduction : Trois études randomisées contrôlées (i.e. ASSIST, ASTIS, SCOT) s’intéressant aux formes sévères et précocement graves de la sclérodermie systémique (ScS) avaient démontré que l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (aHSCT) était supérieure au traitement standard par cyclophosphamide (CYC) en termes de survie ainsi que de survie sans évènement. Par cette étude, l’European Society for Blood and Marrow Transplantation souhaitait décrire l’efficacité et la sécurité de la procédure dans des conditions de vie réelle, et de rechercher des facteurs pronostiques.

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