Étiquette : rituximab

Combinaison Rituximab et mycophenolate mofetil chez des patients atteints d’une pneumopathie interstitielle (EVER ILD) : essai clinique en double aveugle, randomisé, versus placebo

  de

Rituximab and mycophenolate mofetil combination in patients with interstitial lung disease (EVER-ILD): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial

Résumé et analyse par Jérémy ANTONIADIS et supervisé par le Pr Brigitte GRANEL

Contexte :

Le traitement de première ligne des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) avec un pattern de type pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP) est le Mycophénolate Mofétil (MMF). En cas d’inefficacité ou de rechute le Rituximab est utilisé.

L’essai EVER ILD est un essai de phase 3, randomisé en double aveugle, en groupe parallèle, multicentrique (conduit dans 17 centres académiques Français) évaluant l’efficacité et la sécurité du Rituximab(1000mg, 2 injections à J1 et J15) associé au MMF (2grammes pendant 6 mois) en comparaison au MMF seul, chez les patients atteints de PID associée à une connectivite ou une PID idiopathique (avec ou sans autoimmunité associée) ET un pattern scannographique de type NSIP ou d’une NSIP histologiquement confirmée.

Objectif :

Les auteurs ont voulu évaluer l’efficacité et la sécurité du Rituximab en association au MMF versus le MMF seul chez les patients atteints de PID et présentant un pattern scannographique de type NSIP défini par la présence de réticulation anormales prédominantes au base avec une extension peri-bronchovasculaire et une épargne sous pleural associée à des plages de verre dépoli. 

Matériel et méthode :

L’étude portait sur 122 patients âgés de plus de 18 ans atteints de PID associée à une connectivite (23

patients soit 53% avaient une Sclérodermie) ou de PID idiopathique (avec ou sans autoimmunité associée) ET d’un pattern scannographique de type NSIP ou histologiquement confirmée.

Les patients ne devaient pas présenter une autre maladie pulmonaire, ou une autre maladie jugée instable par l’investigateur. Les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire prouvée par un cathétérisme droit et ceux présentant un pattern typique ou probable de pneumopathie interstitielle usuelle ou une histologie avec un pattern différent de NSIP étaient exclus.

Les patients éligibles étaient réfractaires à une première ligne de corticothérapie ou d’un traitement immunosuppresseur ou avaient présenté une rechute de la maladie après traitement.

Le critère de jugement principal était l’évolution du % de la Capacité vitale forcée(CVF) à 6 mois en comparaison à l’état basal. Les critères de jugement secondaires étaient nombreux et incluaient la survie sans progression mesurée après 6 mois. `

Résultats :

122 patients ont été analysés : 63 dans le groupe Rituximab+MMF et 59 dans le groupe placébo+MMF. Les patients étaient majoritairement des femmes d’âge moyen de 66 ans. A l’état de base, la moyenne de la CVF en % était à 66,7 dans le groupe Rituximab+MMF et 70,2 dans le groupe placébo+MMF. A 6 mois, la CVF% montrait une progression de +1,60 dans le groupe Rituximab+MMF en comparaison à -2,01 dans le groupe placébo+MMF, soit une différence entre groupes de 3,60% [95% CI 0,41 to 6,80]; p=0,0273 (Figure). En volume, la CVF montrait une amélioration dans le groupe Rituximab+MMF de +41mL et une diminution dans le groupe placébo+MMF de -59mL, soit une différence significative entre les deux groupes de 100mL [95% CI 15 à 185], p=0,0207).

La survie sans progression était meilleure dans le groupe Rituximab+MMF que dans le groupe placébo+MMF, hazard ratio [HR] 0,47 [95% CI 0,23 à 0,96]; p=0,03 (Figure).

Une réduction de l’exposition aux corticoïdes à 6 mois était enregistrée dans le groupe Rituximab+MMF avec 1862mg contre 2314mg dans le groupe placébo+MMF.
Les effets indésirables graves en lien avec le traitement étaient plus fréquents dans le groupe Rituximab+MMF.

Conclusion : Cet article montre que la combinaison Rituximab et MMF augmente la CVF à 6 mois en comparaison au MMF seul avec une différence de 3,6% et de 100 mL sur la CVF à 6 mois chez les patients traités par la combinaison versus MMF seul. Le Rituximab en association au MMF semble être une stratégie raisonnable pour les patients présentant une NSIP. Des études à plus long terme sont nécessaires.


Rituximab versus cyclophosphamide intraveineux chez des patients avec une atteinte interstitielle pulmonaire diffuse associée à une connectivite au Royaume Uni(RECITAL) »

  de ,

Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connectivite tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL) » Lancet Respir Med. 2023 Jan;11(1):45-54.

 doi: 10.1016/S2213-2600(22)00359-9. Epub 2022 Nov 11.

Résumé et analyse par Jérémy ANTONIADIS et supervisé par le Pr Brigitte GRANEL

Contexte :

Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont les complications fréquentes et souvent fatales de certaines connectivites et myosites inflammatoires. Le rituximab est souvent utilisé en traitement de rattrapage dans les pneumopathies interstitielles associées aux connectivites mais aucun essai clinique spécifique n’a jusqu’alors été réalisé.

L’essai clinique RECITAL est le premier essai multicentrique (11 centres spécialisées au Royaume Uni) en double aveugle contrôlé randomisé visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du rituximab chez les patients atteints de connectivites et de pneumopathie interstitielle en comparaison au cyclophosphamide.

Objectif :

Les auteurs ont testé l’hypothèse selon laquelle le rituximab (1000 mg, 2 injections séparées de 2 semaines) serait supérieur au cyclophosphamide (600 mg/m² toutes les 4 semaines en IV pour 6 cures) dans le traitement des PID des maladies auto-immunes.

Matériel et méthodes :

L’étude portait sur 98 patients âgés de 18 à 80 ans atteints de PID sévère ou progressive présente sur un scanner thoracique datant de moins d’un an, liée soit à une sclérodermie, soit à une myosite inflammatoire idiopathique ou une connectivite mixte. Les patients ne devaient pas avoir déjà été traités par du rituximab ou du cyclophosphamide, avoir reçu des immunosuppresseurs autres qu’une corticothérapie orale dans les deux semaines avant la première injection de traitement. Ils ne devaient présentés aucun antécédent de maladies pulmonaire tel qu’un asthme, une BPCO ou un emphysème et leur capacité vitale forcée (CVF) devait être supérieure à 70%. Le critère de jugement principal était l’évolution de la CVF à 24 semaines après traitement.

Résultats :

97 patients ont été analysés : 48 dans le groupe cyclophosphamide et 49 dans le groupe rituximab. Les patients étaient majoritairement des femmes 73%, d’un âge moyen de 56 ans. A 24 semaines, la CVF montrait une amélioration dans les deux groupes, de 99 mL dans le groupe cyclophosphamide et de 97 mL dans le groupe rituximab, soit une différence non significative du critère principal à la 24ème semaine de –40 mL (95% CI –153 to 74; p=0·49, Figure 2). Aucune différence significative n’était relevée pour les paramètres secondaires entre les deux groupes de traitements, à l’exception du GDA (physician-assessed global disease activity) score à la semaine 48 qui montrait une différence significative pour les patients du groupe cyclophosphamide.

Une réduction de l’exposition aux corticoïdes à la semaine 48 était enregistrée dans le groupe rituximab (37,6mg d’hydrocortisone contre 42,9mg) soit une réduction de 12,3%. La survie globale et la survie sans progression ne différaient pas entre les deux groupes. Les effets indésirables étaient moins nombreux chez les patients recevant du rituximab que ceux recevant du cyclophosphamide.

Conclusion :

Cet article montre que le Rituximab n’est pas supérieur au cyclophosphamide dans le traitement des PID associées aux connectivites. Une amélioration de la CVF est observée avec le Rituximab, de façon similaire à celle du groupe traité par cyclophosphamide. On note également une diminution des effets indésirables et une réduction de l’exposition aux corticoïdes sous Rituximab.

L’étude Récital suggère donc que le Rituximab pourrait être une alternative au cyclophosphamide, un futur essai de non-infériorité serait approprié afin de pouvoir définir un nouveau gold standard.

Cet essai ouvre la voie à d’autres possibilités d’association thérapeutique notamment par la combinaison du Rituximab avec le MMF, comme cela vient d’être rapporté dans l’étude EVER ILD en 2023 (Eur Respir J. 2023 Jun 8;61(6):2202071. doi: 10.1183/13993003.02071-2022. Print 2023 Jun.)

Données à long terme après un traitement par Rituximab chez les patients atteints de Sclérodermie Systémique

  de

D’après “Long-term outcomes after Rituximab treatment for patients with Systemic Sclerosis” Ai Kuzumi et al, JAMA Dermatology 2023 DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.6340

Résumé et analyse par Magali LE BRUN et Supervisé par le Pr Brigitte GRANEL

Contexte
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune caractérisée par une vasculopathie et une fibrose excessive cutanée et pulmonaire. Le pronostic de cette maladie est globalement mauvais avec une mortalité de 30% à 10 ans. Peu de traitements ont montré leur efficacité. Bien que la physiopathologie de la ScS soit incomplètement comprise, de nombreux travaux suggèrent que les lymphocytes B (LB) jouent un rôle majeur via la synthèse d’auto-anticorps, la production de cytokines et l’activation d’autres cellules immunitaires.

Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique qui déplète les LB circulants en ciblant le CD20, leur antigène spécifique. Utilisé dans d’autres maladies auto-immunes, le RTX entraîne une diminution des immunoglobulines (Ig) sériques.

L’essai clinique DESIRES comportait 2 phases de 24 semaines chacune, la première en double aveugle contrôlée RTX contre placebo et la seconde en ouvert [1]. Cet essai a montré une diminution de la fibrose cutanée chez les patients atteints de ScS traités par RTX. Toutefois, les effets à long terme du traitement et les marqueurs prédictifs de réponse sont inconnus.

Objectif
Les auteurs ont recueilli les données de réponse à long terme et les marqueurs prédictifs de la réponse au traitement chez 29 patients ayant continué à recevoir du RTX après la fin du protocole DESIRES.

Matériel et méthodes
L’étude portait sur 29 des 43 patients ayant terminé l’essai DESIRES (12 ayant refusé de poursuive le RTX, et 2 ayant été perdus de vue durant le suivi). Les patients inclus répondaient aux critères de l’ACR-EULAR 2013 et présentaient un score cutané de Rodnan (mRSS) supérieur à 10, ainsi qu’une atteinte pulmonaire non sévère (capacité vitale forcée CVF > 60%, pas d’hypertension pulmonaire). Ils ne devaient pas avoir reçu de corticothérapie forte dose, d’anti-fibrosant, ou d’immunosuppresseur dans les semaines précédentes.
Les patients étaient suivis pendant 24 semaines après chaque cure de RTX, avec une évaluation régulière des atteintes cutanée et pulmonaire, des résultats de biologie standard ainsi que des taux sériques de KL-6, un marqueur validé dans le suivi de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) de la ScS.

Résultats
Les patients étaient majoritairement des femmes (93%), d’un âge médian de 48 ans, dont 86% avaient une forme cutanée diffuse et 83% présentaient une fibrose pulmonaire sur la TDM. Les patients ont reçu une médiane de 4 cures de rituximab et étaient suivis sur une médiane de 96 (96-120) semaines. Il existait une diminution du mRSS dès la première cure de RTX et une amélioration significative de la CVF prédite dès la 3ème cure, avec dans les 2 cas un maintien de l’efficacité dans le temps (Figure).
Les forts répondeurs (diminution du mRSS de plus de 9 points) avaient reçu plus de cures de RTX que les faibles répondeurs (diminution du mRSS de moins de 8 points), et présentaient un mRSS initial plus élevé ainsi qu’une diminution des taux d’Ig sériques plus marquée. Le taux d’IgA notamment était corrélé à la baisse du mRSS. Un faible taux d’IgM au début de l’étude et lors du dernier suivi était quant à lui associé à une amélioration plus importante de la CVF. On notait enfin une diminution des taux de KL-6 allant dans le sens d’une amélioration de la PID. Les effets indésirables étaient essentiellement infectieux, sans décès rapporté.

Conclusion

Cet article montre que le RTX en cures répétées permet une amélioration de la fibrose cutanée et de la fonction respiratoire chez les patients atteints de ScS, avec un maintien de l’efficacité dans le temps.
Cet effet semble être associé à une diminution des taux d’immunoglobulines sériques, ce qui pourrait permettre de développer un outil prédictif de l’efficacité du RTX chez ces patients.
Cette étude ouvre la voie à des essais cliniques contrôlés de plus fort effectif pour confirmer l’efficacité sur la fibrose cutanée et l’atteinte pulmonaire, valider les facteurs prédictifs de réponse et recueillir les risques infectieux en lien avec les cures répétées du RTX.

[1] Ebata S, Yoshizaki A, Oba K, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2021

Figure : Evolution du score cutané de Rodnan et de la capacité vitale forcée sous rituximab

Devenir des patients ayant une Sclérodermie systémique traités par rituximab dans la pratique courante : une étude de cohorte prospective

  de ,

Elhai M, Boubaya M, Distler O, Smith V, Matucci-Cerinic M, Alegre Sancho JJ, et al; for EUSTAR network d’après Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study.

Liens: Ann Rheum Dis. 2019 Jul;78(7):979-987. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214816.

Lien associé pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30967395

Résumé par le Pr Brigitte GRANEL

Background : Cette étude évalue la sécurité et l’efficacité du rituximab dans la Sclérodermie Systémique (ScS) en pratique clinique.

Lire la suite…