Auteur/autrice : Pr.Brigitte GRANEL

Données à long terme après un traitement par Rituximab chez les patients atteints de Sclérodermie Systémique

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D’après “Long-term outcomes after Rituximab treatment for patients with Systemic Sclerosis” Ai Kuzumi et al, JAMA Dermatology 2023 DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.6340

Résumé et analyse par Magali LE BRUN et Supervisé par le Pr Brigitte GRANEL

Contexte
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune caractérisée par une vasculopathie et une fibrose excessive cutanée et pulmonaire. Le pronostic de cette maladie est globalement mauvais avec une mortalité de 30% à 10 ans. Peu de traitements ont montré leur efficacité. Bien que la physiopathologie de la ScS soit incomplètement comprise, de nombreux travaux suggèrent que les lymphocytes B (LB) jouent un rôle majeur via la synthèse d’auto-anticorps, la production de cytokines et l’activation d’autres cellules immunitaires.

Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique qui déplète les LB circulants en ciblant le CD20, leur antigène spécifique. Utilisé dans d’autres maladies auto-immunes, le RTX entraîne une diminution des immunoglobulines (Ig) sériques.

L’essai clinique DESIRES comportait 2 phases de 24 semaines chacune, la première en double aveugle contrôlée RTX contre placebo et la seconde en ouvert [1]. Cet essai a montré une diminution de la fibrose cutanée chez les patients atteints de ScS traités par RTX. Toutefois, les effets à long terme du traitement et les marqueurs prédictifs de réponse sont inconnus.

Objectif
Les auteurs ont recueilli les données de réponse à long terme et les marqueurs prédictifs de la réponse au traitement chez 29 patients ayant continué à recevoir du RTX après la fin du protocole DESIRES.

Matériel et méthodes
L’étude portait sur 29 des 43 patients ayant terminé l’essai DESIRES (12 ayant refusé de poursuive le RTX, et 2 ayant été perdus de vue durant le suivi). Les patients inclus répondaient aux critères de l’ACR-EULAR 2013 et présentaient un score cutané de Rodnan (mRSS) supérieur à 10, ainsi qu’une atteinte pulmonaire non sévère (capacité vitale forcée CVF > 60%, pas d’hypertension pulmonaire). Ils ne devaient pas avoir reçu de corticothérapie forte dose, d’anti-fibrosant, ou d’immunosuppresseur dans les semaines précédentes.
Les patients étaient suivis pendant 24 semaines après chaque cure de RTX, avec une évaluation régulière des atteintes cutanée et pulmonaire, des résultats de biologie standard ainsi que des taux sériques de KL-6, un marqueur validé dans le suivi de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) de la ScS.

Résultats
Les patients étaient majoritairement des femmes (93%), d’un âge médian de 48 ans, dont 86% avaient une forme cutanée diffuse et 83% présentaient une fibrose pulmonaire sur la TDM. Les patients ont reçu une médiane de 4 cures de rituximab et étaient suivis sur une médiane de 96 (96-120) semaines. Il existait une diminution du mRSS dès la première cure de RTX et une amélioration significative de la CVF prédite dès la 3ème cure, avec dans les 2 cas un maintien de l’efficacité dans le temps (Figure).
Les forts répondeurs (diminution du mRSS de plus de 9 points) avaient reçu plus de cures de RTX que les faibles répondeurs (diminution du mRSS de moins de 8 points), et présentaient un mRSS initial plus élevé ainsi qu’une diminution des taux d’Ig sériques plus marquée. Le taux d’IgA notamment était corrélé à la baisse du mRSS. Un faible taux d’IgM au début de l’étude et lors du dernier suivi était quant à lui associé à une amélioration plus importante de la CVF. On notait enfin une diminution des taux de KL-6 allant dans le sens d’une amélioration de la PID. Les effets indésirables étaient essentiellement infectieux, sans décès rapporté.

Conclusion

Cet article montre que le RTX en cures répétées permet une amélioration de la fibrose cutanée et de la fonction respiratoire chez les patients atteints de ScS, avec un maintien de l’efficacité dans le temps.
Cet effet semble être associé à une diminution des taux d’immunoglobulines sériques, ce qui pourrait permettre de développer un outil prédictif de l’efficacité du RTX chez ces patients.
Cette étude ouvre la voie à des essais cliniques contrôlés de plus fort effectif pour confirmer l’efficacité sur la fibrose cutanée et l’atteinte pulmonaire, valider les facteurs prédictifs de réponse et recueillir les risques infectieux en lien avec les cures répétées du RTX.

[1] Ebata S, Yoshizaki A, Oba K, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2021

Figure : Evolution du score cutané de Rodnan et de la capacité vitale forcée sous rituximab

Efficacité et sécurité du nintedanib chez les patients atteints de pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique : analyse de sous-groupe en fonction du statut anticorps et du score de Rodnan modifié

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Veille Bibliographique pour le site GFRS – Résumé par Magali LE BRUN (sous la direction de Brigitte GRANEL)

D’après “Efficacy and safety of nintedanib in patients with systemic sclerosis associated interstitial lung
disease: Subgroup Analyses by Autoantibody Status and Modified Rodnan Skin Thickness Score”- Masataka Kuwana et al, Arthritis & Rheumatology2022 doi:10.1002/art.41965

Objectif
Les auteurs ont cherché à évaluer l’efficacité et la sécurité du nintedanib en fonction du statut des ATA,
de la forme cutanée et du score de Rodnan modifié, des facteurs connus pour être associés à la
progression de la maladie, chez les patients de l’étude SENSCIS.

Contexte
Jusqu’en 2019, la prise en charge standardisée de la pneumopathie interstitielle diffuse de la
sclérodermie systémique (PID-ScS) reposait en première ligne sur le mycophénolate mofétil (MMF),
avec possibilité d’introduire un autre immunosuppresseur en cas d’échec. Malgré cela, la PID-ScS
grève le pronostic de la maladie et demeure une des principales causes de mortalité, en partie parce
qu’aucun traitement n’a montré d’efficacité sur la fibrose pulmonaire. Les facteurs de risque de
progression suspectés de cette atteinte sont notamment la présence d’anticorps anti-topoisomérase 1
(ATA), l’atteinte cutanée diffuse (dcScS) et un score de Rodnan modifié > 18.
Le nintedanib est une molécule de faible poids moléculaire inhibiteur des tyrosine-kinases des
récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR), des fibroblastes (FGFR) et de
l’endothélium vasculaire (VEGFR). Il bloque la cascade de signalisation intracellulaire de ces facteurs
de croissance, et par là-même la prolifération, la migration et la différenciation des fibroblastes et des
myofibroblastes pulmonaires.
Les études INPULSIS (2014), INBUILD (2019) et SENSCIS (2019) ont montré l’efficacité du
nintedanib sur le déclin de la capacité vitale forcée (CVF) respectivement dans la fibrose pulmonaire
idiopathique, les PID fibrosantes chroniques de phénotype progressif et la PID-ScS.

Nintedanib

Matériel et méthodes
L’étude SENSCIS était une étude randomisée contrôlée contre placebo en double aveugle. Les critères
d’inclusion étaient un diagnostic de ScS de moins de 7 ans et de PID de moins de 12 mois, une fibrose
pulmonaire > 10% avec une CVF qui restait > 40% et un DLCO entre 30 et 89%, et une prise de
prednisone < 10mg/ jour. Les sous groupes d’intérêt de cette étude comprenaient les 350 patients qui
avaient des ATA, les 299 patients avec une dcScS et les 130 patients qui avaient un score de Rodnan
modifié > 18, comparés respectivement aux patients sans ATA, à ceux avec atteinte cutanée limitée
(lcScl) et à ceux avec un Rodnan < 18.
Cette analyse de sous-groupes de l’étude SENSCIS évaluait le déclin annuel de la CVF à 52 semaines
(critère de jugement principal) et la proportion de patients présentant un déclin annuel de la CVF
supérieur à 3,3% (critère post-hoc, % de différence considérée significative de l’aggravation
respiratoire) sous nintedanib par rapport au placebo.

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La cartographie paramétrique par résonance magnétique cardiaque peut détecter une atteinte cardiaque précoce chez les patients atteints de sclérodermie systémique

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Résumé par Magali LE BRUN (interne DES de médecine interne-immunologie clinique)  &  Brigitte GRANEL

 Cardiac magnetic resonance parametric mapping can detect early cardiac involvement of patients with systemic sclerosis: M. Purevsuren, M. Uehara, M. Ishizuka, T. Hara, N. Kakuda, T. Tsuji, T. et al –European Heart Journal, Volume 42, Issue Supplement_1, October 2021, ehab724.0223, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab724.0223

Introduction : La sclérodermie systémique (ScS) est une pathologie auto-immune avec deux formes cutanées : limitée et diffuse. Cette dernière est généralement associée à des atteintes fibrosantes d’organes plus sévères que la forme limitée et son pronostic est moins bon. La place de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque avec cartographie paramétrique dans la détection de l’atteinte myocardique précoce chez les patients atteints de ScS n’est pas encore codifiée.

Objectif : Déceler l’atteinte myocardique en IRM cardiaque et évaluer les différences entre les deux formes cutanées.

Méthodes : L’étude a inclus de manière consécutive 57 patients atteints de SSc : 27 formes cutanées diffuses (dScS) et 30 limitée (lScS) qui avaient consulté à l’Hôpital universitaire de médecine de Tokyo entre Juillet 2018 et Février 2021, et qui avaient passé une IRM cardiaque 3T. L’atteinte myocardique a été analysée grâce à l’IRM cardiaque  avec cartographie paramétrique, et comparée aux données cliniques.

Résultats : La  durée moyenne d’évolution de la maladie étaient proches, 4,0±6,5 et 4,4±8,3 ans respectivement chez les patients dScS et lScS. Chez l’ensemble de ces patients l’évaluation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) était similaire: 58,8 % chez les patients avec dScS vs 59,6 % chez ceux avec lScS. En revanche les volumes atriaux gauche et droit étaient significativement supérieurs chez les patients avec dScS comparés à ceux avec lScS.

Les valeurs en pondération T1 au sein du septum inter-ventriculaire (SIV) avant et après injection de Gadolinium étaient supérieures chez les patients avec dScS vs lScS : il n’y avait en revanche pas de différence en cartographie du volume extra-cellulaire ni en T2. Ainsi, les valeurs en T1 pré-Gadolinium dans le SIV étaient corrélées positivement avec le ratio E/e’  en échocardiographie-Doppler (*) et avec les taux plasmatiques de BNP, chez les patients avec dScS et l’ensemble des patients avec ScS, mais pas chez ceux avec lScS.

L’analyse de régression logistique multivariée permettait de conclure que la valeur en T1 natif dans le SIV est un facteur prédictif indépendant du rapport E/e’ dans les populations ScS et dScS.

Lors de la construction de la courbe ROC, pour un rapport E/e’ ≥ 14, la valeur seuil en T1 natif est ≥ 1348 ms (AUC 0,762 sensibilité de 80 % et spécificité de 68%). Par ailleurs, les taux de BNP étaient significativement plus hauts chez ces patients en comparaison de ceux avec un T1 natif < 1348 ms.

Conclusion : Les patients avec une dScS avaient des valeurs de T1 non injecté au niveau du SIV plus élevées, et des volumes atriaux gauche et droit plus importants que les patients avec une lScS. Cela suggère que ces patients avaient une atteinte myocardique et une dysfonction diastolique du VG plus sévères, hypothèse qui est soutenue par un rapport E/e’ et des taux de BNP plus élevés chez eux, par rapport aux patients avec lScS. La détection précoce de valeurs élevées en T1 spontané sur le SIV chez les patients atteints de ScS pourrait ainsi prédire la survenue d’événements cardio-vasculaires futurs.

(* ) Le rapport E/e’ est un équivalent du rapport E/A permettant l’évaluation de la fonction diastolique ventriculaire gauche. L’onde E correspond au remplissage précoce passif du VG dépendant du gradient de pression (70% du remplissage total), l’onde A représente le remplissage tardif par la systole atriale. L’onde e’ correspond à la vitesse de déplacement de l’anneau mitral vers le VG en proto-diastole, et dépend uniquement de la capacité de relaxation du VG. Un rapport E/e’ augmenté suppose donc une capacité de relaxation du VG altérée avec dysfonction diastolique.

Magali LE BRUN  & Brigitte GRANEL

Regional grafting of autologous adipose tissue is effective in inducing prompt healing of indolent digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results of a monocentric randomized controlled study

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Del Papa N, Di Luca G, Andracco R, Zaccara E, Maglione W, Pignataro F, Minniti A, Vitali C. Arthritis Res Ther. 2019 Jan 7;21(1):7. doi: 10.1186/s13075-018-1792-8

Background : Cette équipe Italienne a déjà publié 15 cas d’efficacité du traitement de l’ulcère digital (UD) ischémique par du tissu adipeux (TA) autologue chez les patients souffrant de Sclérodermie systémique (ScS). Elle propose ici un essai contrôlé randomisé pour confirmer leurs données préliminaires.

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Devenir des patients ayant une Sclérodermie systémique traités par rituximab dans la pratique courante : une étude de cohorte prospective

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Elhai M, Boubaya M, Distler O, Smith V, Matucci-Cerinic M, Alegre Sancho JJ, et al; for EUSTAR network d’après Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study.

Liens: Ann Rheum Dis. 2019 Jul;78(7):979-987. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214816.

Lien associé pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30967395

Résumé par le Pr Brigitte GRANEL

Background : Cette étude évalue la sécurité et l’efficacité du rituximab dans la Sclérodermie Systémique (ScS) en pratique clinique.

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EFFICACITE DE LA MICROGREFFE ADIPEUSE ENRICHIE EN PLASMA RICHE EN PLAQUETTES DANS LE TRAITEMENT DU HANDICAP FACIAL CHEZ LES PATIENTS SCLERODERMIQUES

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M. Abellan (1); J. Magalon (2,3,4,5) ; F. Sabatier (2,3,4,5) ; D. Casanova (1), C Philandrianos (1), B. Granel (2,6)

Auteur correspondant : Brigitte Granel: Service de Médecine interne Hôpital Nord, APHM, Marseille

Introduction :

Nous nous sommes intéressés au traitement de l’atteinte faciale de la Sclérodermie systémique (ScS), qui constitue un handicap majeur, tant sur le plan fonctionnel qu’esthétique.

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Un essai contrôlé, randomisé, de bains de cire en thérapie complémentaire à des exercices de la main chez des patients atteints de sclérodermie

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Titre: A randomised controlled trial of wax baths as an additive therapy to hand exercises in patients with systemic sclerosis

Auteurs:Gregory WJ, Wilkinson J, Herrick AL

Revue: Physiotherapy 2018 Sep 5. pii: S0031-9406(18)30220-7. doi: 10.1016/j.physio.2018.08.008. [Epub ahead of print]

Lien :https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30318128

Auteur de la veille bibliographique: Pr Brigitte GRANEL

Background : Les patients souffrant d’une Sclérodermie Systémique (ScS) apprennent à vivre avec une maladie chronique, incurable et handicapante. Il est donc très important d’aborder avec eux tous les moyens pharmacologiques et non pharmacologiques pour améliorer leur handicap et leur qualité de vie. L’atteinte de la main est une constante dans cette maladie et son mécanisme est complexe: vasculaire, fibrotique, musculaire et articulaire.
Il est recommandé aux patients de réaliser de la rééducation. Les bains de paraffine font parties des interventions proposées. Ces bains aident aux étirements, améliorant la circulation et assouplissant la peau. Dans un essai randomisé contrôlé, les bains de paraffine amélioraient l’amplitude articulaire et diminuaient la douleur. Le but de cette étude était d’évaluer l’intérêt de l’utilisation des bains de paraffine à domicile en complément du programme d’exercice proposé par le centre Salford Royal NHS Foundation Trust (Manchester) dans l’amélioration de la fonction de la main à 9 semaines. Le deuxième objectif était de savoir si l’effet observé à 9 semaines se maintenait dans le temps.

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