Nom des auteurs: Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, Raghu G, Sauter W, Girard M, Alves M, Clerisme-Beaty E, Stowasser S, Tetzlaff K, Kuwana M, Maher TM; SENSCIS Trial Investigators.
Références: N Engl J Med. 2019 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. [Epub ahead of print] Radiol Med. 2018;123(9):655-663.
Lien associé pubmed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31112379
Résumé par Arthur RENAUD et Christian AGARD (Nantes)
Background:
La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est la 1ère cause de décès au cours de la sclérodermie systémique (ScS). Actuellement, le mycophenolate mofétil (MMF) et le cyclophosphamide sont le plus souvent utilisés pour traiter cette complication. Le Nintedanib est un inhibiteur de tyrosine kinase intra-cellulaire validé dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Il a montré des effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires ainsi que des effets sur le remodelage vasculaire dans plusieurs modèles animaux de ScS. L’étude SENSCIS a été conduite pour évaluer l’efficacité et la sécurité du Nintedanib pour le traitement de la PID-ScS.
Méthode :
Il s’agit d’une étude prospective, multicentrique, contrôlée, randomisée, en double-aveugle. Les patients ont été recrutés de novembre 2015 à octobre 2017. Les critères d’inclusion étaient un âge>18 ans, un diagnostic de ScS selon les critères de l’ACR/EULAR 2013 et une durée maximale de la maladie de 7 ans à partir du 1er symptôme hors phénomène de Raynaud. La PID était objectivée par TDM haute résolution dans les 12 mois précédents et devait intéressée au moins 10% des poumons. Les patients devaient avoir une capacité vitale forcée (CVF) ≥40%, et une DLCOc entre 30 et 89% de la théorique. Les traitements par corticoïde (≤10 mg/j), MMF et Méthotrexate (dose stable depuis au moins 6 mois) étaient autorisés. Les patients avec une hypertension pulmonaire, ou avec plus de 3 ulcères digitaux (UD) et/ou un antécédent de nécrose digitale étaient exclus. La randomisation Nintedanib 150 mg 2/j vs placebo se faisait selon un ratio 1:1. Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la CVF, en valeur absolue, à 52 semaines. Les principaux critères de jugements secondaires étaient l’évolution du score de Rodnan modifié (mRSS), du Saint-George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), de la DLCOc, du nombre d’UD, du score Health Assessment Questionnaire–Disability Index (HAQ-DI) et du score Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)–Dyspnea questionnaire, à 52 semaines.
Résultats :
Au total, 576 patients ont été inclus. L’âge moyen était de 54 ans, la CVF moyenne était de 72,5±16%, la DLCOc à 53±15%. Il s’agissait d’une forme diffuse de ScS dans 51,9% des cas. Près de la moitié des patients (48,4%) étaient sous MMF à l’inclusion. Le déclin annuel de la CVF était moins important dans le groupe Nintedanib que dans le groupe placebo : -52,4 ml versus −93,3 ml, correspondant à un différentiel de 41 mL (IC95%, 2,9 à 79; p=0.04).
Concernant les critères de jugement secondaires, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes, notamment sur les scores mRSS, SGRQ, HAQ-DI et FACIT. Le taux annuel de déclin de la CVF en % de la théorique était de -1,4±0,4 sous Nintedanib et -2,6±0,4 sous placebo. Chez les patients sous MMF, le déclin annuel de la CVF était de -40,2 mL sous Nintedanib, et de -66,5 mL sous placebo. Il y a eu autant d’effets secondaires dans les 2 groupes, mais il y avait davantage d’effets amenant à un arrêt du traitement dans le groupe Nintedanib (16% versus 8,7%). Le principal effet secondaire dans le groupe Nintedanib était la diarrhée (75,7% versus 31,6%) de sévérité légère à modérée. Enfin, la mortalité était similaire dans les 2 groupes (10 versus 9), principalement liée à l’évolution de la maladie.
Discussion :
L’étude SENSCIS montre que le déclin annuel de la CVF est significativement meilleur sous Nintedanib que sous placebo chez des patients ayant une PID-ScS, avec un différentiel de 41 mL. Un différentiel similaire avait été observé dans l’étude ayant évalué le Nintedanib dans la FPI. Cette efficacité sur la diminution de la CVF ne s’est pas confirmée sur les scores de dyspnée et de qualité de vie. De plus, il n’y a pas eu d’influence sur la modification du mRSS, ni sur le nombre d’UD. Il est à noter que l’effet du Nintedanib était un peu moins important chez les patients recevant du MMF. Le profil de sécurité du Nintedanib était comparable à celui de l’étude ayant évalué son efficacité dans la FPI, avec des effets secondaires gastro-intestinaux (diarrhée) au 1er plan.
Il faut souligner que la population étudiée était relativement hétérogène : mélange de forme cutanée diffuse et limitée ; anti-topoisomérase1 + dans 60% des cas, ancienneté de la maladie variable, allant jusqu’à 7 ans ; absence de certitude sur le caractère évolutif de la PID à l’inclusion.
Conclusion:
L’étude SENSCIS montre que le Nintedanib 150mg 2/j pendant 52 semaines a un effet bénéfique en réduisant la diminution de la CVF chez les patients atteints de PID-ScS. Une étude d’extension, en ouvert, est en cours, qui permettra d’apporter des données complémentaires sur l’intérêt de ce traitement à plus long terme.
Association des Sclérodermiques de France
