Marie NOLLET, Richard BACHELIER, Ahmad JOSHKON, et al.
Arthritis Rheumatol. 2022 Jan 9.doi: 10.1002/art.42063. Online ahead of print.
Résumé par Brigitte GRANEL
Contexte
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune caractérisée par une fibrose excessive, un dysfonctionnement immunitaire et des lésions vasculaires. CD146 est une glycoproteine transmembranaire essentiellement exprimée sur le système vasculaire. Elle est impliquée dans la perméabilité vasculaire, l’inflammation et l’angiogénèse. Deux isoformes membranaires de CD146 ont été décrits, un long et un court.
Les auteurs ont préalablement montré que le CD146 soluble (sCD146) pourrait constituer un nouveau biomarqueur de la sévérité de la maladie et que les injections de sCD146 réduisaient la gravité de la pathologie dans un modèle animal de ScS.
Objectif
Les auteurs ont cherché à identifier les mécanismes sous-jacents à la génération de la forme soluble circulante de CD146 (sCD146) et caractériser la régulation et les fonctions des différentes variantes identifiées dans ScS.
Méthodes
Les auteurs présentent des expériences in vitro et des expériences in vivo utilisant des modèles animaux de ScS induits par la bleomycine et de l’ischémie des membres postérieurs.
Résultats
De multiples formes de sCD146, générées par sécrétion de la forme membranaire et par épissage alternatif, ont été découvertes. La forme soluble de sCD146 était générée par le clivage des deux isoformes membranaires longs et courts de CD146, grâce à l’action des métalloprotéines Adam10 et Tace respectivement. De plus, deux nouveaux variants de sCD146, I5-13-sCD146 et I10-sCD146, ont été identifiées, synthétisés par un épissage alternatif. Fait intéressant, sCD146 et le variant I5-13-sCD146 étaient significativement augmentés dans les sérums des patients ScS, en particulier chez les patients atteints de fibrose pulmonaire, alors que I10-sCD146 était diminué.
Des souris CD146 KO traitées à la bléomycine ont été injectées par voie sous-cutanée avec le sCD146, I5-13-sCD146 ou I10-sCD146. Alors que le traitement par bléomycine augmentait l’épaisseur cutanée, le traitement des animaux ayant reçu une injection de bléomycine et du sCD146 ou I10-sCD146, mais pas du I5-13-sCD146, réduisait considérablement l’épaisseur cutanée, dans une mesure comparable à celle des animaux témoins. De plus, sCD146 et I10-sCD146 réduisaient le nombre de cellules fibroblastiques par rapport aux animaux injectés par bleomycine seule, alors que I5-13-sCD146 n’avait pas cet effet.
D’autres expériences ont révélé que sCD146 et I10-sCD146 présentaient une activité pro-angiogénique par les voies de signalisation FAK et PKCε, respectivement, tandis que I5-13-sCD146 avait des effets pro-fibrotiques par la voie wint1/β-caténine/wisp1.
Conclusion Des variants de sCD146, et notamment le nouveau variant I5-13-sCD146, pourraient ainsi constituer de nouveaux biomarqueurs et/ou cibles moléculaires pour le diagnostic et le traitement de la ScS.
Association des Sclérodermiques de France
