La Glycyrrhizine améliore la fibrose, la vasculopathie et l’inflammation dans un modèle animal de la ScS

Titre article original :Glycyrrhizin Ameliorates Fibrosis, Vasculopathy, and Inflammation in Animal Models of Systemic Sclerosis

Nom auteurs :Yamashita T¹, Asano Y², Taniguchi T¹, Nakamura K¹, Saigusa R¹, Miura S¹, Toyama T¹, Takahashi T¹, Ichimura Y¹, Yoshizaki A¹, Trojanowska M², Sato S¹.; ¹Department of Dermatology, University of Tokyo Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan; and ²Arthritis Center, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA

• rédacteur de la veille bibliographique: Pr. Laurence MICHEL
• Lien associé pubmed
  
• Références :J invest Dermatol. 2017 Mar;137(3):631-640.

Résumé :

La sclérodermie systémique diffuse (SSc) est une maladie inflammatoire et vasculaire multisystémique qui entraine une fibrose tissulaire étendue. Malgré les efforts dans le développement de nouveaux traitements, les monothérapies ont des effets limités et c’est l’utilisation de combinaison de médicaments qui permet de mieux contrôler cette maladie complexe.

Dans ce but, il est avantageux de tester les effets de molécules anti-fibrosantes préexistantes sur l’évolution de la sclérodermie. Parmi ces molécules, la glycyrrhizine, cliniquement utilisée pour les maladies hépatiques chroniques et les dermatites prurigineuses, est capable de moduler les processus pathologiques de l’inflammation, de la vasculopathie et de la fibrose dans les différentes pathologies humaines où elle est utilisée ainsi que dans leurs modèles animaux, y compris des fibroses expérimentales hépatiques et pulmonaires.

La présente étude a analysé dans des modèles murins,  l’impact potentiel de la glycyrrhizine sur les principales manifestations pathologiques de la SSc, y compris l’inflammation, la vasculopathie et la fibrose tissulaire. Deux modèles ont été utilisés: (i) des souris traitées par la bléomycine imitant les composants fibrotiques et inflammatoires de la SSc et (ii) des souris Fli1-KO spécifiques des cellules endothéliales mimant la vasculopathie de la SSc.

Méthodes :

Des souris C57BL/6 ont reçu une injection sous-cutanée de bléomycine (200µg) ou de tampon PBS contrôle sur le dos (site unique). L’injection est répétée quotidiennement pendant une à 4 semaines. La glycyrrhizine (30mg/kg) ou le PBS sont administrés par injection intrapéritonéale sur 1 à 2 semaines. Des analyses histologiques sont réalisées pour quantifier la fibrose cutanée (marquage a-SMA). Les analyses en cytométrie de flux ont été réalisées sur les rates et ganglions cutanés  après 7 jours de traitement par la bléomycine et la glycyrrhizine.

Résultats :

Les résultats de cette étude montrent que la glycyrrhizine améliore de manière significative la fibrose cutanée chez les souris traitées à la bléomycine. Cet effet est en partie attribuable au blocage de la voie de signalisation du TGF-β dans les fibroblastes dermiques, ce qui est confirmé également in vitro sur des cultures de fibroblastes dermiques humains, avec diminution conséquente de synthèse collagène de type I. Cet effet implique la régulation négative de la thrombospondine 1, récepteur du TGF-β latent, et des facteurs de transcription Smad3 et Ets1.  En outre, l’induction dépendant de la bléomycine de la polarisation immunitaire T auxiliaire de type Th2, de l’infiltration de macrophages M2 et de la transition endothéliale-mésenchymateuse ont été fortement supprimées chez les souris qui ont reçu la glycyrrhizine. De plus, la glycyrrhizine a également amélioré la perméabilité vasculaire des souris Fli1-KO spécifiques des cellules endothéliales en augmentant l’expression des molécules régulant l’intégrité vasculaire.

Conclusion :

Ainsi, la glycyrrhizine améliore la fibrose cutanée induite par la bléomycine via l’inhibition de l’activation des fibroblastes, de la polarisation immunitaire Th2, de l’infiltration des macrophages de type M2 et de la transition endothéliale-mésenchymateuse. Cette molécule améliore également l’atteinte vasculaire due à la déficience endothéliale de Fli1. Elle possède donc un certain avantage à pouvoir être utilisée comme médicament associé dans le traitement de la SSc.

Mots clé (max 5):SSc, Glycyrrhizine, fibrose, vasculopathie, modèle animal.

• PMID:    27777101 [PubMed – in process]
• PMCID:  PMC5380226
• doi: 10.1016/j.jid.2016.08.037