Rôle des microARNs dans la pathogénie de la fibrose et de la vasculopathie de la Sclérodermie systémique

Littérature commentée par Brigitte GRANEL

Henry TW, Mendoza FA, Jimenez SA. Role of microRNA in the pathogenesis of systemic sclerosis tissue fibrosis and vasculopathy. Autoimmunity reviews 2019; 18 (11): 102396. Review. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102396

La sclérodermie systémique (ScS) se caractérise par une atteinte vasculaire fibrosante et par l’accumulation exagérée de tissu fibreux dans la peau et dans de nombreux viscères. Cette revue de la littérature présente les données accumulées de la science sur le rôle des microARNs dans le développent et la régulation des anomalies vasculaires et de la fibrose de la ScS.

Les microRNAs sont des petits fragments d’ARN non codants (environ 22 nucléotides), conservés tout au long de l’évolution, qui jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes codant pour des protéines, au niveau post-transcriptionnel. Leurs mécanismes d’action sont complexes et requièrent une liaison à une séquence spécifique de la région non traduite 3’ ou 5’ de l’ARN cible, entrainant soit une inhibition de la traduction de l’ARN soit une dégradation accélérée de cet ARN. Ceci leur confère des fonctions régulatrices de l’expression de gènes, potentiellement impliquées dans de nombreux processus physiologiques impliquant la croissance, la différenciation, l’immunité et le métabolisme. Il a été démontré que les microARNs ne sont pas uniquement confinés au secteur intracellulaire, mais qu’ils peuvent être sécrétés et transportés dans les exosomes et autres microvésicules pour exercer un effet paracrine sur des cibles aux alentour et plus distantes.

Les principales conclusions sur les différentes fonctions des microARNs dans les processus physiopathologiques de la ScS sont les suivantes :

  • Les microARNs sont impliqués dans la régulation de la libération du Nitric Oxide (NO) endothélial, un puissant vasodilatateur. Ainsi, les microARNs sont impliqués dans de défaut de production du NO observé chez les patients ayant une ScS.
  • Les microARNs ont une connexion avec le processus profibrotique passant par la voie canonique de signalisation de Wnt/β-caténine qui intervient dans l’activation du fibroblaste et dans l’homéostasie endothéliale. Par exemple, une élévation des taux de miR-34a été observée dans les échantillons issus de patients avec ScS. Les taux de miR-34a corrélaient avec les manifestations vasculaires telles que les ulcères digitaux.
  • Les microARNs ont des effets sur la voie de l’urokinase-type plasminogen activator (uPA) et son récepteur (uPAR). De façon physiologique, une modification de la voie uPA-uPAR peut altérer l’angiogénèse et le processus de réparation vasculaire. Il a été montré que miR-193b était régulé négativement dans les biopsies de peau et dans les fibroblastes du derme des patients avec SSc. La baisse des taux de miR-193b entrainait une augmentation de la régulation de l’uPA et de la prolifération des cellules musculaires lisses.
  • Les microARNs interviennent dans la régulation de la production de l’endothéline-1. L’endothéline-1 est un puissant peptide vasoconstricteur. L’endothéline-1 est aussi impliquée dans la prolifération vasculaire et la fibrose de la ScS. L’endothéline-1 est élevée dans le sérum des patients avec ScS. Une élévation de l’endothéline-1 est associée à la pathogénie de la ScS et surtout à la fréquence de l’hypertension artérielle pulmonaire. Des microARNs ont été associés à la modulation de l’endothéline-1. Par exemple, miR-98 est un inhibiteur de l’endothéline-1. Cette dernière peut aussi induire l’expression de certains microARNs impliqués dans la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires.
  • Les microARNs interviennent dans la transition endothéliale vers un phénotype mésenchymenteux : un processus clé récemment considéré dans la pathogénèse de la ScS est la transition des cellules endothéliales en cellules mésenchymateuses (EndoMT). Il a été observé que miR-21 est un promoteur de l’EndoMT au cours de la ScS. D’autres microARNs ont été identifiés comme des stimulateurs et des inhibiteurs de l’EndoMT.
  • Les microARNs sont associés à la fibrose de la ScS. Certains ont un effet profibrosant, d’autres un effet anti-fibrosant et ils peuvent moduler l’expression des gènes profibrotiques de la voie du TGF-β. Par exemple, la famille des miRNA-29 a une importante implication dans la pathogénèse de la ScS, car ces microARNs régulent l’expression de gènes de collagène et de facteurs de transcription impliqués dans les voies de fibrose. Il a été démontré que les miR-29 ont un effet anti-fibrosant et qu’ils sont abaissés dans les fibroblastes dermiques de la ScS. Ainsi, l’augmentation de l’expression de miR-29 dans les fibroblastes de ScS diminue la production des collagène de type I et type III, suggérant un effet post-transcriptionnel de miR-29. Les effets anti-fibrosants de miR-29 ont été observés dans les poumons, les reins, et la fibrose myocardique.
  • Les microARNs peuvent être une connexion entre l’atteinte vasculaire et la fibrose de la ScS. En effet, de nombreux microARNs ont été étudiés individuellement soit dans la vasculopathie, soit dans la fibrose de la ScS, alors que leurs effets pourraient intervenir dans ces deux processus, dans des cascades en boucle d’activation/régulation de la vasculopathie et de l’inflammation/fibrose, comme très bien illustré dans cet article.

Au total, les microARNs interviennent dans la pathologie de la ScS et permettent de mieux connecter l’atteinte vasculaire avec la fibrose, ouvrant de nouvelles approches thérapeutiques ciblées.

La Glycyrrhizine améliore la fibrose, la vasculopathie et l’inflammation dans un modèle animal de la ScS

Titre article original :Glycyrrhizin Ameliorates Fibrosis, Vasculopathy, and Inflammation in Animal Models of Systemic Sclerosis

Nom auteurs :Yamashita T1, Asano Y2, Taniguchi T1, Nakamura K1, Saigusa R1, Miura S1, Toyama T1, Takahashi T1, Ichimura Y1, Yoshizaki A1, Trojanowska M2, Sato S1.; 1Department of Dermatology, University of Tokyo Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan; and 2Arthritis Center, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA

  • rédacteur de la veille bibliographique: Pr. Laurence MICHEL
  • Lien associé pubmed
  • Références :J invest Dermatol. 2017 Mar;137(3):631-640.

 

Résumé :

La sclérodermie systémique diffuse (SSc) est une maladie inflammatoire et vasculaire multisystémique qui entraine une fibrose tissulaire étendue. Malgré les efforts dans le développement de nouveaux traitements, les monothérapies ont des effets limités et c’est l’utilisation de combinaison de médicaments qui permet de mieux contrôler cette maladie complexe.

Dans ce but, il est avantageux de tester les effets de molécules anti-fibrosantes préexistantes sur l’évolution de la sclérodermie. Parmi ces molécules, la glycyrrhizine, cliniquement utilisée pour les maladies hépatiques chroniques et les dermatites prurigineuses, est capable de moduler les processus pathologiques de l’inflammation, de la vasculopathie et de la fibrose dans les différentes pathologies humaines où elle est utilisée ainsi que dans leurs modèles animaux, y compris des fibroses expérimentales hépatiques et pulmonaires.

La présente étude a analysé dans des modèles murins,  l’impact potentiel de la glycyrrhizine sur les principales manifestations pathologiques de la SSc, y compris l’inflammation, la vasculopathie et la fibrose tissulaire. Deux modèles ont été utilisés: (i) des souris traitées par la bléomycine imitant les composants fibrotiques et inflammatoires de la SSc et (ii) des souris Fli1-KO spécifiques des cellules endothéliales mimant la vasculopathie de la SSc.


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Induction de fibrose dans un modèle humanisé de souris par les anticorps anti-PDGFR

Titre article : Induction de fibrose dans un modèle humanisé de souris par les anticorps anti-PDGFR

Nom auteurs : M. M. Luchetti, G. Moroncini, M. J. Escamez, S. Svegliati Baroni1, T. Spadoni1, A. Grieco, C. Paolini, A. Funaro, E. V. Avvedimento, F. Larcher, M. Del Rio, A. Gabrielli.

Résumé : L’article de Luchetti et al. récemment accepté dans la revue Arthritis & Rheumatology  est accompagné d’un éditorial soulignant l’importance de ce travail. En effet nombreuses sont les études décrivant des auto-anticorps (AAc) dans les maladies rhumatismales telles que le Lupus ou la Sclérodermie (ScS), mais rares sont celles démontrant le rôle fonctionnel ou pathogénique de ces AAc.


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L’échographie cutanée dans l’évaluation de la ScS: Une étude d’évaluation

D’après: High frequency ultrasound of skin involvement in systemic sclerosis – a follow-up study.

 Background :

Actuellement, pour évaluer l’importance de la fibrose cutanée dans la sclérodermie systémique (SSc), seul le score de Rodnan, méthode semi-quantitative, est unanimement reconnue. Ce score a été introduit en 1979 et est utilisé partout dans le monde. Il existe cependant de grandes variations inter et intra individuelles selon les examinateurs. Il est donc nécessaire d’avoir une évaluation plus précise et objective de l’importance de l’infiltration cutanée.

Jusqu’à présent peu de données sur l’évaluation objective de l’atteine cutanée de la SSc sont disponibles. Des marqueurs biologiques ont été testés, telle que la protéine « cartilage oligomeric matrix protein » (COMP) sérique, mais ils ne sont qu’un reflet indirect de l’importance de l’infiltration cutanée et surtout ils peuvent être également augmentés en cas d’autre atteinte fibrosante notamment pulmonaire. Plus récemment a été développée l’échographie cutanée en haute fréquence qui rend possible une évaluation objective et quantitative de l’épaisseur cutanée ainsi que de l’échogénécité cutanée au cours de la SSc. La variabilité inter et intra observateurs de cet examen est bien moindre qu’au cours du score de Rodnan. En revanche, il y a peu de données sur l’évolution longitudinale des paramètres obtenus . Dans la présente étude, les auteurs avaient comme objectif d’évaluer les changements de l’épaisseur cutanée chez des patients ayant une forme récente de SSc grâce à l’échographie en haute fréquence durant une période d’un an de suivi avec une comparaison par rapport aux autres méthodes d’évaluation de la fibrose cutanée.

Méthodes :

75 patients SSc selon les critères ACR EULAR 2013 ont été inclus. Ils avaient tous une durée de la maladie de moins de 3 ans d’évolution et ont été suivis durant un an par le même examinateur. Etaient évalués le score de Rodnan, des biomarqueurs de type COMP et un score de handicap de la main. Tous les patients ont bénéficié d’une évaluation par échographie en haute résolution (20 Mega hertz) qui permettait de mesurer à la fois l’épaisseur cutanée mais également l’échogénécité du derme. Celle-ci était réalisée sur 5 sites anatomiques.

Résultats :

En terme de caractéristiques de base, 56% des patients présentaient une SSc cutanée limitée avec un score médian de Rodnan à 10.5 et une durée médiane d’évolution de la maladie de 11 mois. Lors du suivi à 1 an, le score de Rodnan passait de 10 à 9 en médiane et le taux sérique de COMP  restait stable. Concernant les données de l’échographie en haute résolution, l’épaisseur cutanée était corrélée de manière inverse avec l’échogénécité cutanée. D’autre part, plus l’épaisseur cutanée était élevée au départ, plus celle-ci se réduisait lors du suivi et ce de manière significative. L’épaisseur cutanée totale passait de 8.53 à 8.28 mm ce qui était significatif et particulièrement marqué au niveau de la poitrine avec des tendances au niveau de l’avant-bras et de la jambe. En revanche il n’y avait pas de de variation significative de l’échogénécité cutanée. De manière intéressante, il existait des corrélations significatives entre le score d’épaisseur cutanée en échographie en haute définition et le taux sérique de COMP, le score de Rodnan et le score de handicap de la main à la fois en baseline mais également lors du suivi. Ceci était également vrai avec l’échogénécité du derme en sachant que si la relation entre le score cutané total en échographie et  les différents autres paramètres étaient une corrélation positive, la corrélation était négative pour l’échogénécité. De manière intéressante, on notait également une corrélation entre le changement de l’épaisseur cutanée totale à l’échographie en haute résolution, le changement de taux sérique de COMP, le changement du score de Rodnan et le changement du score du handicap de la main.

Conclusion :

La fibrose est complexe à évaluer de manière objective mais cette étude démontre que l’échographie cutanée en haute résolution évalue de manière objective l’épaisseur cutanée et est bien corrélée au score de Rodnan ainsi qu’au score de handicap de la main, ce qui lui confère une validité importante. Ceci à terme pourrait devenir un moyen plus objectif et reproductible d’évaluer l’épaisseur cutanée lors des essais thérapeutiques et pourrait s’affranchir d’éventuelles variations inter et intra examinateurs.

 Mots clé (2 à 5) :

Sclérodermie systémique, épaisseur cutanée, échographie, fibrose.

 

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584645

  • PMID: 26584645 [PubMed – in process]
  • PMCID:  PMC4653845
  • doi: 10.1186/s13075-015-0853-5.

Inhibition de l’angiogenèse par les plaquettes dans la ScS

Titre original: Inhibition of angiogenesis by platelets in systemic sclerosis patients.

  • Auteurs:Daniela Hirigoyen1, Paula I. Burgos1, Veronica Mezzano1, Josefina Duran1, Magaly Barrientos1, Claudia G. Saez, Olga Panes, Diego Mezzano and Mirentxu Iruretagoyena
  • Lien    Arthritis Research & Therapy (2015) 17:332
  • Rédacteur du résumé: Pr Brigitte Granel, Marseille

Background :

Les principales lésions observées au cours de la Sclérodermie systémique (ScS) incluent la microvasculopathie, la fibrose périvasculaire et interstitielle, l’altération de l’angiogénèse et l’autoimmunité. Principal acteur cellulaire impliqué dans l’hémostase et la thrombose, les plaquettes ont aussi un rôle important dans le maintien de l’intégrité vasculaire, l’angiogénèse, l’inflammation et la fibrose. Le but l’article est de comprendre la contribution des facteurs dérivés des plaquettes chez les patients atteints de ScS en analysant leurs effets sur l’angiogénèse (formation de tubules par les cellules endothéliales microvasculaires humaines dermiques – DMVEC), la sécrétion de cytokines profibrosantes et pro inflammatoires et la prolifération des fibroblastes. Les auteurs souhaitent ainsi mieux comprendre l’implication des plaquettes dans la pathologie de la ScS.

Méthodes :

Les plaquettes de 30 patients ayant une ScS (âge moyen 51,3 ans), et de 12 sujets sains (41,9 ans) étaient étudiées. L’angiogénèse était évaluée par la formation de tubules par les DMVEC sur Matrigel et les facteurs dérivés des plaquettes comme l’isoforme anti-angiogénique du vascular endothelial growth factor (VEGF165b). Le taux de CD40L, la sécrétion de cytokines inflammatoire et de sérotonine intraplaquettaire étaient analysés. L’effet du surnageant plaquettaire sur la prolifération des fibroblastes et l’expression de l’α-SMA étaient étudiés.

Résultats :

Le surnageant des plaquettes de patients souffrant de ScS a un effet inhibiteur sur la formation de microtubules des DMVEC en culture Matrigel (p < 0,01). Après mise en culture (6h) avec le surnageant des plaquettes de patients ScS, un taux élevé d’endothéline-1 (ARNm) dans les DMVEC était observé, en comparaison aux sujets témoins (p < 0,05). Chez les témoins, le taux d’endothéline 1 était significativement diminué, en comparaison avec les DMVEC non stimulées (état basal). La sécrétion de l’isoforme VEGF165b était significativement plus haute (p < 0,05) dans le surnageant des plaquettes de patients ScS que des témoins, et le ratio VEGF165b/VEGF était augmenté en comparaison aux sujets sains (tendance statistique, n = 12; p = 0,071). Une sécrétion élevée du transforming growth factor β (p < 0,01) et du CD40L (p < 0,01) était observée par les plaquettes des patients souffrant de ScS. Le taux de sérotonine intraplaquettaire était plus bas chez les patients ayant une forme cutanée diffuse SSc comparé à ceux avec une forme limitée et chez les témoins (p < 0,05).

Un effet prolifératif et une surexpression de l’α-SMA sur les fibroblastes en culture était observé, en comparaison à l’effet obtenu chez les sujets témoins.

 Conclusion :

De par les résultats observés (effet antiangiogénique, sécrétion de VEGF165b, effet proinflammatoire et profibrosant), cette étude suggère que les plaquettes pourraient être associées aux lésions microvasculaires, au défaut de la réparation vasculaire et à la fibrose chez les patients souffrant de ScS.

 

Auteur du Résumé:  Pr Brigitte Granel:

Service de médecine interne
CHU de Marseille – Hôpital Nord
FRANCE

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584613