Catégorie : Focus sur…

Essai de phase 2 évaluant l’efficacité et la sécurité d’utilisation du lenabasum pour le traitement de la sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse

  de ,

Spiera R, Hummers L, Chung L, Frech TM, Domsic R, Hsu V, et al. Safety and efficacy of lenabasum in a phase 2 randomized, placebo‐controlled trial in adults with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol [Internet]. 26 avr 2020 [cité 25 mai 2020]; (PubMed)

fai2r logo

Résumé par le Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes)

Introduction : Cette étude est un essai de phase 2 en double aveugle, randomisé contre placebo visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’utilisation du lenabasum au cours de la sclérodermie systémique (ScS) avec atteinte cutanée diffuse. Le rationnel est que le lenabasum est un agoniste du récepteur de type 2 aux cannabinoïdes, une voie participant à la résolution de l’inflammation médiée par la réponse immune innée et qui pourrait donc participer à améliorer l’évolution clinique au cours de la sclérodermie systémique.

Matériel et méthodes : Le critère d’étude utilisé pour évaluer l’efficacité du lenabasum oral dans cette étude est le CRISS, un critère composite permettant de déterminer la probabilité d’amélioration des patients, en se basant notamment sur l’évaluation combinée de la survenue d’une complication majeure imputée à la ScS (crise rénale, HTAP notamment) puis de l’évolution de l’atteinte pulmonaire via la CVF, de l’atteinte cutanée via le score de Rodnan (mRSS), de l’évaluation globale de l’état de santé jugée par le patient et le médecin par une échelle visuelle analogique, et de l’impact sur la qualité de vie via l’HAQ sur la période d’étude fixée initialement à 12 semaines et allant ici jusqu’à 16 semaines. Seuls les patients avec une forme cutanée diffuse étaient inclus, tous avaient une durée d’évolution de la maladie de moins de 6 ans, avec des marqueurs inflammatoires augmentés (CRP, IL-6), un score de Rodnan élevé et/ou évolutif. Les immunosuppresseurs à dose stable depuis plus de 3 mois (à l’exception du cyclophosphamide et du rituximab) étaient autorisés. Les patients très sévères, tels que les patients inscrits sur listes de greffes d’organe ou sous oxygénothérapie ne pouvaient être inclus. Des biopsies cutanées étaient également réalisées à visée d’études translationnelles.

Résultats : Les patients étaient randomisés et répartis en deux groupes (lenabasum vs placebo) avec un ratio de 2:1. Sur les 61 patients éligibles, 28 patients ont été inclus dans le groupe lenabasum dont 27 ayant finalement reçu le traitement et 15 dans le groupe placebo. La probabilité d’amélioration selon le CRISS était de 0,00 (Ecart inter quartiles : 0,00-0,16) dans le groupe placebo et de 0,33 (0,01-0,82) dans le
groupe lenabasum (p en analyse unilatérale = 0,04 ; bilatérale 0,07) à 16 semaines. Il existait une tendance à l’amélioration du mRSS à la 16ème semaine (différence entre les deux groupes 2,6 (+/-1,9) à la faveur du lenabasum (p en analyse unilatérale = 0,09 ; bilatérale 0,17). Les données histologiques cutanées sont en faveur d’une diminution des stigmates inflammatoires et de la fibrose dans le groupe lenabasum par rapport au placebo. Il n’y a pas eu d’évènement indésirable majeur imputable au traitement. Un patient a arrêté le lenabasum du fait de vertiges.

Conclusion : Cet essai de phase 2 apporte certains arguments en faveur d’un possible intérêt du lenabasum dans la forme cutanée diffuse précoce au cours de la sclérodermie systémique, à 16 semaines. Les données à 12 semaines lui sont moins favorables. Une étude de phase 3 est nécessaire pour confirmer ces premiers résultats, une attention particulière sur la durée de cette étude de phase 3 sera nécessaire pour juger de la pertinence clinique des résultats.

Focus sur : Le score de Rodnan

  de

Le score de Rodnan

Ce score est une proposition de standardisation de mesure de l’atteinte de la peau dans la sclérodermie; il existe des variantes mais les différentes zones du corps sont cotées entre 0 et 3  en fonction de la possibilité de plissement de la peau.

La somme des sites à évaluer indique un nombre qui définit le score à un moment donné. Cette mesure demande un certain entraînement.

Score Rodnan figure

Score Rodnan figure

Vous pouvez également utiliser le calculateur automatique ici

RODNAN-GFRS-2019

Les particularités du syndrome de Raynaud du sujet à peau noire

  de , ,

Les particularités de la sclérodermie systémique du sujet à peau noire sont assez peu abordées dans la littérature. Elles méritent d’être connues. Une acrocyanose, ou encore des lésions télangiectasiques ne sont pas toujours facilement reconnues en pratique. Nous vous proposons ce diaporama qui vous aidera à mieux connaître ce sujet.”

Télécharger (PDF, 8.07Mo)

La sclérodermie en 100 questions

  de

Sous l’égide de la FAi2R et de la CRI, l’ouvrage ‘La sclérodermie systémique en 100 questions ‘ à été rééditée.

la sclérodermie systémique en 100 questions

Mot de l’éditeur

La sclérodermie systémique est une maladie caractérisée par le durcissement de la peau. Souvent accompagnées de tâches sur la peau, elle est invalidante et nécessite des traitements de longue durée explicités dans ce livre.

Cette collection ” 100 questions pour mieux gérer la maladie ” est conçue par des spécialistes hospitaliers à destination du grand public – les malades et leur entourage – pour apporter des réponses précises et à jour aux questions que se posent réellement les patients. Ce titre « La sclérodermie systémique » est le sixième de la collection « 100 questions pour mieux gérer la maladie » paru aux Editons Maxima après l’arthrose, le lupus, le Gougerot Sjogren, le jeu pathologique et les Myosites.

 

Les auteurs :

  • Pr Yannick Allanore  Hôpital Cochin Paris
  • Pr Luc Mouthon  Hôpital Cochin Paris
  • Pr Zahir Amoura  Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris
  • Pr Eric Hachulla  Hôpital Huriez Lille
  • Dr Véronique Le Guern  Hôpital Cochin Paris
  • Pr Jean Sibilia  Hôpital Hautepierre  Strasbourg

– tous spécialistes du sujet, ont eu à cœur de réaliser un ouvrage de vulgarisation a destination du grand public

 

Vous pouvez le commander chez votre libraire sous la référence  IBSN 284001839X

Retour sur le congrès mondial sur la sclérodermie 2016: Lisbonne

  de , ,

Le 4è congrès mondial sur la sclérodermie systémique s’est déroulé du 18 au 20 février 2016 à Lisbonne, au Portugal, avec au programme, une cinquantaine de communications orales et plus de 400 communications affichées. Le GFRS vous propose le résumé des principaux travaux présentés à cette occasion (Pr C. Agard, Pr L. Mouthon, Pr D. Launay, Dr B. Imbert) Lire la suite…

Inhibition de l’angiogenèse par les plaquettes dans la ScS

  de , ,

Titre original: Inhibition of angiogenesis by platelets in systemic sclerosis patients.

  • Auteurs:Daniela Hirigoyen1, Paula I. Burgos1, Veronica Mezzano1, Josefina Duran1, Magaly Barrientos1, Claudia G. Saez, Olga Panes, Diego Mezzano and Mirentxu Iruretagoyena
  • Lien    Arthritis Research & Therapy (2015) 17:332
  • Rédacteur du résumé: Pr Brigitte Granel, Marseille

Background :

Les principales lésions observées au cours de la Sclérodermie systémique (ScS) incluent la microvasculopathie, la fibrose périvasculaire et interstitielle, l’altération de l’angiogénèse et l’autoimmunité. Principal acteur cellulaire impliqué dans l’hémostase et la thrombose, les plaquettes ont aussi un rôle important dans le maintien de l’intégrité vasculaire, l’angiogénèse, l’inflammation et la fibrose. Le but l’article est de comprendre la contribution des facteurs dérivés des plaquettes chez les patients atteints de ScS en analysant leurs effets sur l’angiogénèse (formation de tubules par les cellules endothéliales microvasculaires humaines dermiques – DMVEC), la sécrétion de cytokines profibrosantes et pro inflammatoires et la prolifération des fibroblastes. Les auteurs souhaitent ainsi mieux comprendre l’implication des plaquettes dans la pathologie de la ScS.

Méthodes :

Les plaquettes de 30 patients ayant une ScS (âge moyen 51,3 ans), et de 12 sujets sains (41,9 ans) étaient étudiées. L’angiogénèse était évaluée par la formation de tubules par les DMVEC sur Matrigel et les facteurs dérivés des plaquettes comme l’isoforme anti-angiogénique du vascular endothelial growth factor (VEGF165b). Le taux de CD40L, la sécrétion de cytokines inflammatoire et de sérotonine intraplaquettaire étaient analysés. L’effet du surnageant plaquettaire sur la prolifération des fibroblastes et l’expression de l’α-SMA étaient étudiés.

Résultats :

Le surnageant des plaquettes de patients souffrant de ScS a un effet inhibiteur sur la formation de microtubules des DMVEC en culture Matrigel (p < 0,01). Après mise en culture (6h) avec le surnageant des plaquettes de patients ScS, un taux élevé d’endothéline-1 (ARNm) dans les DMVEC était observé, en comparaison aux sujets témoins (p < 0,05). Chez les témoins, le taux d’endothéline 1 était significativement diminué, en comparaison avec les DMVEC non stimulées (état basal). La sécrétion de l’isoforme VEGF165b était significativement plus haute (p < 0,05) dans le surnageant des plaquettes de patients ScS que des témoins, et le ratio VEGF165b/VEGF était augmenté en comparaison aux sujets sains (tendance statistique, n = 12; p = 0,071). Une sécrétion élevée du transforming growth factor β (p < 0,01) et du CD40L (p < 0,01) était observée par les plaquettes des patients souffrant de ScS. Le taux de sérotonine intraplaquettaire était plus bas chez les patients ayant une forme cutanée diffuse SSc comparé à ceux avec une forme limitée et chez les témoins (p < 0,05).

Un effet prolifératif et une surexpression de l’α-SMA sur les fibroblastes en culture était observé, en comparaison à l’effet obtenu chez les sujets témoins.

 Conclusion :

De par les résultats observés (effet antiangiogénique, sécrétion de VEGF165b, effet proinflammatoire et profibrosant), cette étude suggère que les plaquettes pourraient être associées aux lésions microvasculaires, au défaut de la réparation vasculaire et à la fibrose chez les patients souffrant de ScS.

 

Auteur du Résumé:  Pr Brigitte Granel:

Service de médecine interne
CHU de Marseille – Hôpital Nord
FRANCE

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584613

 

Identification d’un variant rare du gène ATP8B4 comme facteur de risque dans la SSC

  de , ,

Titre original: Identification of Rare Variants in ATP8B4 as a Risk Factor for Systemic Sclerosis by Whole-Exome Sequencing.

  • Auteurs: Gao L, Emond MJ, Louie T, Cheadle C, Berger AE, Rafaels N, Vergara C, Kim Y, Taub MA, Ruczinski I, Mathai SC, Rich SS, Nickerson DA, Hummers LK, Bamshad MJ, Hassoun PM, Mathias RA; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project, Barnes KC.
  • Lien : Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):191-200.
  • Rédacteur du résumé: Dr Michel Laurence, Hôpital St Louis, Paris

Background :

En aout 2013, Okada et Plenge publiaient un éditorial dans Arthritis & Rheumatism proclamant que nous étions à l’ère «du séquençage de l’exome entier dans les pathologies rhumatismales ». Depuis, plusieurs études ont illustré le rôle fonctionnel de variants rares, identifiés par séquençage de l’exome ou de l’ensemble du génome, dans la susceptibilité et la progression des maladies auto-immunes. Dans cette étude, Gao et col. analysent la variation d’exome chez des patients atteints de sclérodermique systémique (SSc), y compris dans un sous-ensemble de patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), leur but étant de déterminer la contribution de variants rares comme modificateurs génétiques de l’expressivité, la pénétrance et la gravité de la SSc.

Méthodes :

Un séquençage d’exome a été réalisé chez 78 patients américains ou européens ayant une SSc, avec 35 patients sans hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et 43 patients atteints d’HTAP. Une association testant la probabilité cas-témoins pour des variants rares a été réalisée en utilisant le test d’association à noyau de séquences unifiées avec une pondération par critère optimal du noyau et ajustement pour échantillon de petite taille en comparant les patients SSc avec une population de référence de 3 179 contrôles de l’ensemble des 5500 données d’exome du « Exome Sequencing Project ». La réplication du génotypage a été réalisée dans un échantillon indépendant de 3 263 patients (415 patients atteints de ScS et 2 848 contrôles). Enfin, le profil d’expression de l’ARN messager a été effectué chez 61 patients atteints de sclérodermie (19 sans HTAP et 42 avec HTAP) et 41 contrôles correspondants.

Résultats :

Les résultats de cette étude cas-témoins décrivent le gène ATP8B4 (transporteur de phospholipides) comme un nouveau locus de susceptibilité et de progression de la sclérodermie, en démontrant une augmentation significative du risque de SSc avec ATP8B4 (P = 2,77 x 10-7). L’association observée entre le gène ATP8B4 et la SSc semble être induite par un seul variant faux-sens parmi les 64 variants du gène ATP8B4 testés : la mutation faux-sens c.1308 C> G (F436L, rs55687265), qui est étiquetée comme dommageable par un algorithme bioinformatique, et associée au risque de SSc (P = 9,35 × 10-10, avec un odds ratio [OR] égal à 6,11). Ceci a été confirmé dans la cohorte de réplication (P = 0,012, OR 1,86) et une méta-analyse (P = 1,92 × 10-7, OR 2.5). D’autres gènes, notamment ceux impliqués dans le complexe ubiquitine E3 ligase-protéine (ASB10) ou encore « cyclic nucleotide gated channelopathies » (CNGB3) ainsi que HLA-DRB5 et HSPB2 (protéine de choc thermique 27) sont également associés à la SSC (P <10-7).

Une expression différentielle de l’ARNm du gène ATP8B4 dans les cellules mononucléées du sang périphérique a été observée chez les patients SSc par rapport aux témoins (P = 0,0005). Mis à part son rôle de transporteur de phospholipides, le gène ATP8B4 n’est pas bien connu et son implication dans une maladie auto-immune est nouvelle. Sa surexpression dans les cellules du sang périphérique des patients SSc ouvre de nouvelles perspectives concernant la pathogenèse de la sclérodermie et le développement de biomarqueurs.

Conclusion :

Ces données montrent que la mutation F436L et la surexpression du gène ATP8B4 sont associées à la sclérodermie chez des patients avec et sans HTAP, identifiant le gène ATP8B4 comme un facteur de risque génétique potentiel pour la SSC et ses complications vasculaires pulmonaires. De façon plus globale, elles contribuent à la masse croissante de preuves de l’implication de variants rares dans les maladies auto-immunes.

 

Références

  • PMID: 26473621 [PubMed – in process]
  • PMCID: PMC4690763
  • doi: 10.1002/art.39449