Auteur/autrice : Dr Alain LESCOAT

Essai de phase 2 évaluant l’efficacité et la sécurité d’utilisation du lenabasum pour le traitement de la sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse

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Spiera R, Hummers L, Chung L, Frech TM, Domsic R, Hsu V, et al. Safety and efficacy of lenabasum in a phase 2 randomized, placebo‐controlled trial in adults with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol [Internet]. 26 avr 2020 [cité 25 mai 2020]; (PubMed)

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Résumé par le Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes)

Introduction : Cette étude est un essai de phase 2 en double aveugle, randomisé contre placebo visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’utilisation du lenabasum au cours de la sclérodermie systémique (ScS) avec atteinte cutanée diffuse. Le rationnel est que le lenabasum est un agoniste du récepteur de type 2 aux cannabinoïdes, une voie participant à la résolution de l’inflammation médiée par la réponse immune innée et qui pourrait donc participer à améliorer l’évolution clinique au cours de la sclérodermie systémique.

Matériel et méthodes : Le critère d’étude utilisé pour évaluer l’efficacité du lenabasum oral dans cette étude est le CRISS, un critère composite permettant de déterminer la probabilité d’amélioration des patients, en se basant notamment sur l’évaluation combinée de la survenue d’une complication majeure imputée à la ScS (crise rénale, HTAP notamment) puis de l’évolution de l’atteinte pulmonaire via la CVF, de l’atteinte cutanée via le score de Rodnan (mRSS), de l’évaluation globale de l’état de santé jugée par le patient et le médecin par une échelle visuelle analogique, et de l’impact sur la qualité de vie via l’HAQ sur la période d’étude fixée initialement à 12 semaines et allant ici jusqu’à 16 semaines. Seuls les patients avec une forme cutanée diffuse étaient inclus, tous avaient une durée d’évolution de la maladie de moins de 6 ans, avec des marqueurs inflammatoires augmentés (CRP, IL-6), un score de Rodnan élevé et/ou évolutif. Les immunosuppresseurs à dose stable depuis plus de 3 mois (à l’exception du cyclophosphamide et du rituximab) étaient autorisés. Les patients très sévères, tels que les patients inscrits sur listes de greffes d’organe ou sous oxygénothérapie ne pouvaient être inclus. Des biopsies cutanées étaient également réalisées à visée d’études translationnelles.

Résultats : Les patients étaient randomisés et répartis en deux groupes (lenabasum vs placebo) avec un ratio de 2:1. Sur les 61 patients éligibles, 28 patients ont été inclus dans le groupe lenabasum dont 27 ayant finalement reçu le traitement et 15 dans le groupe placebo. La probabilité d’amélioration selon le CRISS était de 0,00 (Ecart inter quartiles : 0,00-0,16) dans le groupe placebo et de 0,33 (0,01-0,82) dans le
groupe lenabasum (p en analyse unilatérale = 0,04 ; bilatérale 0,07) à 16 semaines. Il existait une tendance à l’amélioration du mRSS à la 16ème semaine (différence entre les deux groupes 2,6 (+/-1,9) à la faveur du lenabasum (p en analyse unilatérale = 0,09 ; bilatérale 0,17). Les données histologiques cutanées sont en faveur d’une diminution des stigmates inflammatoires et de la fibrose dans le groupe lenabasum par rapport au placebo. Il n’y a pas eu d’évènement indésirable majeur imputable au traitement. Un patient a arrêté le lenabasum du fait de vertiges.

Conclusion : Cet essai de phase 2 apporte certains arguments en faveur d’un possible intérêt du lenabasum dans la forme cutanée diffuse précoce au cours de la sclérodermie systémique, à 16 semaines. Les données à 12 semaines lui sont moins favorables. Une étude de phase 3 est nécessaire pour confirmer ces premiers résultats, une attention particulière sur la durée de cette étude de phase 3 sera nécessaire pour juger de la pertinence clinique des résultats.

L’intérêt de biomarqueurs plasmatiques vasculaires dans la sclérodermie systémique : une analyse longitudinale prospective

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Mecoli CA, Shah AA, Boin F, Wigley FM, Hummers LK. The Utility of Plasma Vascular Biomarkers in Systemic Sclerosis: A Prospective Longitudinal Analysis. Arthritis Rheumatol [Internet]. 21 mars 2020 cité 23 avr 2020

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Résumé par le Docteur Nihal MARTIS (CHU Nice)

Introduction : Les lésions ischémiques digitales (LD/DL) et l’hypertension pulmonaire (HTP/PH) sont des manifestations significativement associées à la morbidité et à la mortalité dans la sclérodermie systémique (SSc). Toutefois, leur expression clinique signe souvent un processus évolué et fixé. L’identification de marqueurs prédictifs de LD et d’HTP permettrait des interventions précoces. Cette étude s’intéresse à la progression des biomarqueurs vasculaires plasmatiques dans une cohorte de patients avec SSc.

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Évolution initiale de l’épaississement cutané et sévérité de la sclérodermie systémique

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Ledoult E, Launay D, Béhal H, Mouthon L, Pugnet G, Lega JC, Agard C, Allanore Y, Jego P, Fauchais AL, Harlé JR, Berthier S, Aouba A, Mekinian A, Diot E, Truchetet ME, Boulon C, Duhamel A, Hachulla E, Sobanski V; French National Scleroderma Cohort Network. Early trajectories of skin thickening are associated with severity and mortality in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2020 Feb 18;22(1):30 (PubMed)

Résumé par le Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes)

Introduction : La sclérodermie systémique est une maladie hétérogène. Le score de Rodnan modifié est très utilisé pour évaluer la sévérité et l’extension de l’épaississement cutané. Ce travail longitudinal issu de la cohorte française des patients atteints de sclérodermie systémique visait à identifier des sous-groupes homogènes de patients en terme d’évolution précoce du score de Rodnan et à caractériser le phénotype clinique et le pronostic de ces différents sous-groupes.

Matériel et méthodes : La méthode utilisée est celle des modèles mixtes à classes latentes qui permet d’analyser les changements au cours du temps d’un marqueur longitudinal dans une population hétérogène et de définir des groupes d’évolution homogène au sein de cette population. Le score de Rodnan modifié était ici utilisé comme marqueur longitudinal d’intérêt. Les patients sclérodermiques issus de la cohorte nationale française et répondant aux critères ACR80 ou ACR/EULAR 2013 de la maladie ont été inclus, si au moins 2 scores de Rodnan étaient disponibles sur leurs quatre premières années de suivi et, si leur maladie évoluait depuis moins de deux ans, à compter du premier signe hors phénomène de Raynaud à l’inclusion.

Résultats : 198 patients ont été inclus, représentant un total de 641 scores de Rodnan disponibles. Le modèle final retenu mettait en évidence 5 grandes classes globalement homogènes de patients en fonction de leurs trajectoires de Rodnan. La première classe était constituée de patients avec un score de Rodnan bas, qui n’évoluait pas au cours du temps. Les quatre autres classes présentaient des degrés de sévérité du Rodnan différents associés à des trajectoires d’évolution propres à chaque classe. Les atteintes viscérales initiales étaient plus fréquentes dans les classes avec un changement significatif du Rodnan au cours du temps (classes 2 à 5). Le risque de décès variait de manière croissante de la classe 1 à la classe 5. Ces différentes classes confirment l’hétérogénéité d’évolution précoce de l’atteinte cutanée au sein des patients sclérodermiques, et renforce l’hypothèse que la vision dichotomique de la maladie
considérant la « forme cutanée diffuse » d’un côté et la « forme cutanée limitée » de l’autre, ne permet pas de refléter suffisamment finement cette hétérogénéité d’évolution.

Conclusion : Grâce à une méthode sans a priori, ce travail met en évidence 5 différents sous-groupes de patients sclérodermiques définis par l’évolution initial de leur score de Rodnan. Ces 5 sous-groupes sont caractérisés par des atteintes viscérales et un pronostic distincts.

Nintedanib et pneumopathies interstitielles diffuses avec fibrose progressive

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Résumé par le Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes)

Auteurs: Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 31 oct 2019;381(18):1718‑27. (PubMed)

Introduction : Le nintedanib, un inhibiteur de tyrosine kinase, a fait preuve de son efficacité dans la réduction du déclin annuel de la CVF au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et de la PINS associée à la sclérodermie systémique (ScS). L’objectif de cet essai multicentrique international de phase 3 était d’évaluer l’effet de cette molécule, sur les pneumopathies interstitielles diffuse (PID) non FPI avec fibrose progressive, incluant notamment les PID associées aux connectivites telles que la ScS, la polyarthrite rhumatoïde ou la connectivite mixte.

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Sclérodermie systémique avec hypertension artérielle pulmonaire : Amélioration de la survie des patients âgés de 70 ans et moins sur la période 2006-2017 en France

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Introduction : Le dépistage précoce organisé de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients sclérodermiques, associé à l’introduction initiale ou séquentielle de combinaisons thérapeutiques chez ces mêmes patients pourraient avoir significativement amélioré leur survie. Cette étude observationnelle vise donc à décrire la survie et l’évolution des stratégies thérapeutiques en vie réelle utilisées en France sur la période 2006-2017.

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Efficacité et tolérance de l’abatacept dans les formes débutantes de sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse

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Valentini G, Huscher D, Riccardi A, Fasano S, Irace R, Messiniti V, et al.
Khanna D, Spino C, Johnson S, Chung L, Whitfield M, Denton CP, et al. Abatacept in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis – Results of a Phase 2 Investigator‐Initiated, Multicenter, Double‐Blind Randomized Placebo‐Controlled Trial.

Liens: Arthritis Rheumatol [Internet]. 24 juill 2019 [cité 23 sept 2019]; Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.41055 (PubMed)

Résumé par le Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes)

Introduction : L’Abatacept a démontré son efficacité sur l’atteinte cutanée et pulmonaire dans des modèles murins de sclérodermie systémique. Cette étude de phase 2 visait à évaluer l’efficacité et la tolérance de ce traitement sur la fibrose cutanée au cours de la sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse évoluant depuis moins de 3 ans.

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Incidence, facteurs associés et impact du cancer au cours de la sclérodermie systémique

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Titre original de l’article : Incidence, risk factors and outcomes of cancer in systemic sclerosis

Nom des auteurs : Morrisroe K, Hansen D, Huq M, Stevens W, Sahhar J, Ngian G, et al.

Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/acr.24076 (PubMed)

Résumé fait par Docteur Alain LESCOAT (CHU Rennes) pour la filière FAI2R

Introduction : Le cancer au cours de la sclérodermie systémique (SSc) constitue la première cause de décès nondirectement lié à la maladie sclérodermique. Cette étude australienne vise à évaluer l’impact du cancer au sens large au cours de la SSc, en s’intéressant aux caractéristiques de la maladie associées à la survenue/présence d’un cancer, à son impact sur la mortalité, sur la qualité de vie et sur les dépenses de santé.

Matériel et méthodes : Les auteurs ont croisé les données de la cohorte nationale australienne de patients atteints de SSc avec le registre national australien de cancers. Les inclusions et le suivi concernaient la période 2008 à 2015. Les patients répondaient à la classification ACR/EULAR 2013 de la SSc, tous les types de cancers étaient considérés à l’exception des cancers cutanés non mélanomes. Le rapport standardisé de mortalité (RSM) correspondait au sur-risque de mortalité en comparaison à la population générale australienne ajustée sur l’âge et le sexe, le rapport standardisé d’incidence (RSI) de cancer correspondait au sur-risque de cancer en comparaison à la population générale australienne ajustée sur l’âge et le sexe sur la période 2008-2015.

Résultats : 1727 patients ont été inclus. L’incidence de cancers au sein de cette cohorte de patients sclérodermiques était de 1,3% par an, avec une prévalence de 14,2% et un RSI pour l’ensemble des cancers de 2,15 (93%CI 1,84-2,49). Les cancers les plus fréquents étaient les cancers du sein (30,2%), les mélanomes (18,5%), les hémopathies (13,5%) et les cancers du poumon (10,2%). De manière intéressante, seul le SIR des cancers du sein survenant dans les 5 premières années suivants le diagnostic de SSc était plus important que dans la population générale. Le résultat était le même pour les mélanomes. Ces résultats suggèrent l’existence de 2 pics de survenue de cancers au cours de la maladie : un pic précoce qui pourrait correspondre à un phénomène d’auto-immunité paranéoplasique et un pic plus tardif, qui pourrait ne pas avoir de lien direct avec la maladie sclérodermique. En analyse multivariée, la présence d’AC anti-ARN polymérase III était associée à un risque accru de cancer dans les 5 premières années de la maladie (OR=2,14 IC95% (1,03-4,45)). La présence d’une pneumopathie interstitielle diffuse était associée au cancer du poumon (OR=2,83 IC95%(1,09-7,31)). Les patients sclérodermiques avec un cancer avaient une mortalité accrue à la fois en comparaison avec la population générale australienne (RSM=3,13 (95%CI 2,39-4,02)) et en comparaison avec les patients sclérodermiques n’ayant pas de cancer (RSM=2,19 (95%CI 1,87-2,54)). Le fait d’avoir un cancer au cours de la SSc occasionnait un surcoût et un recours plus fréquent au système de santé. La qualité de vie était plus altérée chez les patients sclérodermiques ayant un cancer en comparaison à ceux n’en ayant pas.

Conclusion : Cette nouvelle étude, incluant un effectif conséquent de patients sclérodermiques, retrouve un risque accru de cancer chez ces patients, en particulier dans les 5 premières années de la maladie et notamment chez les patients ayant des anticorps anti-ARN polymérase III

Phénotypes des patients sclérodermiques déterminés par analyse en cluster et association à la survie dans la cohorte prospective internationale EUSTAR.

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Titre original de l’article: Phenotypes determined by cluster analysis and their survival in the prospective EUSTAR cohort of patients with systemic sclerosis. Sobanski V, Giovannelli J, Allanore Y, Riemekasten G, Airò P, Vettori S, et al 1,2 — Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.40906 (PubMed)

Résumé présenté par : Dr Alain LESCOAT, Médecine Interne, CHU Rennes.

Résumé fait par la filière FAI2R

Introduction :  La sclérodermie systémique est une maladie hétérogène associée à une multitude de présentations cliniques différentes avec un pronostic très variable. Si la classification de la maladie a été mise à jour il y a peu (initiative ACR/EULAR 2013), la définition de sous-groupes homogènes de patients au sein de cette récente classification se base encore sur l’ancienne approche de LeRoy définie en 1988 et qui subdivise la maladie en deux grandes sous-entités, que sont l’atteinte cutanée limitée et l’atteinte cutanée diffuse, basées sur l’extension de la fibrose cutanée. Néanmoins, si cette vision dichotomique de la maladie semblait à l’époque pertinente en termes de survie, mettant en avant le pronostic sombre associé à la forme cutanée diffuse, des données récentes viennent la remettre en cause, en s’appuyant notamment sur l’existence de formes cutanées limitées avec atteintes viscérales sévères. Les auteurs de ce travail proposent donc de réaliser une étude phénotypique des patients sclérodermiques en utilisant une méthode de regroupement sans a priori sur une vaste population afin de mettre en évidence des nouveaux sous-groupes (ou clusters) homogènes de patients ne se basant pas sur l’extension de la fibrose cutanée mais intégrant à la fois des données cliniques, immunologiques et d’atteintes viscérales. Lire la suite…

Altération de la réserve ventriculaire droite chez les patients présentant une élévation modérée de la pression artérielle pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique

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Titre original de l’article: Reduced right ventricular output reserve in patients with systemic sclerosis and mildly elevated pulmonary arterial pressures.

Auteurs: Nagel C, Marra AM, Benjamin N, Blank N, Cittadini A, Coghlan G, et al. Reduced right ventricular output reserve in patients with systemic sclerosis and mildly elevated pulmonary arterial pressures.

Revue: Arthritis Rheum 2019 Jan 7 [cited 2019 Jan 21]; Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/art.40814 (PubMed)

Auteur de la veille bibliographique:Dr Alain Lescoat (Rennes)? Résumé fait pour la filière FAI2R

Introduction : L’hypertension pulmonaire (HTP) est une complication grave de la sclérodermie systémique (SSc). Les patients sclérodermiques présentant une HTP d’origine précapillaire (HTP du groupe I/ HTAP) secondaire à la dysfonction endothéliale associée à la maladie, ont une survie moins bonne que les patients présentant une HTAP idiopathique. Les recommandations actuelles de l’ESC/ERS 2015 définissent l’HTP par la présence d’une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg en cathétérisme cardiaque droit.

Les patients présentant une élévation modérée de la PAPm (PAPm entre 21 et 24 mmHg) ne répondent pas à la définition actuelle d’HTP mais ont pourtant des capacités d’adaptation à l’effort moins bonnes, un risque plus grand de développer une authentique HTP et un pronostic plus sévère en comparaison aux patients présentant une PAPm normale, c’est-à-dire strictement inferieure à 21mmHg. Cette élévation modérée de la PAPm chez ces patients atteints de ScS pourrait refléter une atteinte endothéliale pulmonaire précoce qui pourrait, à terme, justifier d’une prise en charge thérapeutique spécifique. Les auteurs de ce travail proposent donc de mieux caractériser ces patients sclérodermiques présentant une élévation modérée de la PAPm, en comparant l’évolution de leur fonction ventriculaire droite à l’effort et leur compliance artérielle pulmonaire (CAP), à celles de patients présentant une PAPm≤20 mmHg ou une authentique HTP avec PAPm≥25mmHg.

Méthodes : Il s’agit d’une étude prospective incluant 116 patients atteints de ScS. Tous les patients éligibles ont bénéficié d’une évaluation fonctionnelle (test de marche de 6 minutes, questionnaire de dyspnée), d’une échographie cardiaque de repos, d’un cathétérisme cardiaque droit de repos et d’effort. Les patients étaient ensuite répartis en trois groupes selon les données du cathétérisme cardiaque au repos: 1/patients avec PAPm normale (≤20 mmHg), 2/patients avec une authentique HTP (PAPm≥25), et 3/ patients avec élévation modérée de la PAPm (PAPm entre 21 et 24mmHg). L’évolution de la fonction ventriculaire droite au cours de l’effort (index cardiaque (IC) à l’effort par rapport à l’IC au repos) et les données de CAP étaient comparées entre ces 3 groupes.

Résultats : Sur les 116 patients inclus, 112 ont été finalement analysés : 72 patients avec PAPm normale au repos, 14 avec élévation modérée de la PAPm et 26 avec une authentique HTP au repos. Il faut noter que le groupe avec HTP incluait à la fois des patients avec HTP du groupe I (HTAP ; n=10), II (n=8) et III (n=8) selon la classification ESC/ERS. Les patients présentant une élévation modérée de la PAPm présentaient des caractéristiques échographiques cardiaques au repos (volumes des cavités droites, TAPSE, PAPS estimée) comparables à ceux présentant une PAPm normale. Leurs performances au test de marche de 6 minutes étaient par contre significativement moins bonnes. De même, les patients avec une élévation modérée de la PAPm atteignaient en moyenne des paliers de puissance moins élevés que ceux avec une PAPm normale. La CAP était significativement moins bonne dans le groupe avec élévation modérée de la PAPm par rapport au groupe avec PAPm normale, à la fois au repos et à l’effort, quel que soit le palier de puissance atteint. La CAP était corrèlée de manière significative à la performance au test de marche de 6 minutes. Sur le plan des données hémodynamiques, au repos, les résistances vasculaires pulmonaires des patients avec élévation modérée de la PAPm étaient également moins bonnes que dans le groupe avec PAPm normale. Dans le groupe avec PAPm modérément augmentée, les IC étaient similaires à ceux ayant une PAPm normale. Par contre leurs IC à l’effort maximal étaient significativement moins bons que ceux avec PAPm normale et étaient similaires à ceux présentant une authentique HTP, traduisant donc une moins bonne réserve ventriculaire droite dans le groupe avec PAPm modérément augmentée par rapport au groupe à PAPm normale.

Conclusion : Dans cette étude, les auteurs confirment que les patients sclérodermiques avec une PAPm modérément augmentée sans HTP authentique (PAPm entre 21 et 24mmHg) présentent une altération de leurs performances à l’effort et que celle-ci pourrait être liée à une baisse de leur réserve ventriculaire. Les patients de ce groupe ont également une compliance artérielle pulmonaire altérée au repos et à l’effort, ce qui pourrait traduire une atteinte endothéliale pulmonaire déjà importante dans ce groupe. L’impact d’une thérapeutique spécifique précoce, notamment vasodilatatrice, sur le pronostic fonctionnel et la survie de ces patients reste à déterminer.

La présence d’une dysfonction diastolique du ventricule gauche est associée à une mortalité accrue au cours de la sclérodermie systémique

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Titre: Left Ventricular Diastolic Dysfunction Predicts Mortality in Patients With Systemic Sclerosis

Auteurs:Tennøe AH, Murbræch K, Andreassen JC, Fretheim H, Garen T, Gude E, et al.

Revue: Journal of the American College of Cardiology. 2018 Oct;72(15):1804–13. (PubMed)

Auteur de la veille bibliographique:Dr Alain Lescoat (Rennes)

Background : Les trois premières causes de mortalité au cours de la sclérodermie systémique (SSc) sont la pneumopathie interstitielle diffuse (PID), l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et les atteintes cardiaques associées à la sclérodermie. Ces dernières pourraient représenter près d’un quart des décès associés à la maladie. La dysfonction diastolique (DD) du ventricule gauche a bénéficié d’une nouvelle définition échographique en 2016. La DD est considérée comme prédictive de la survenue d’une insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée. Néanmoins, la prévalence de la DD selon sa nouvelle définition échographique, son incidence au cours du suivi et son impact sur la mortalité sont, à ce jour, inconnus au cours de la SSc. Ce travail longitudinal vise donc à éclaircir ces questions

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