Etude faSScinate évaluant le tocilizumab dans la sclérodermie systémique diffuse

  • Titre original: Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial.
  • Auteurs: Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Müller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE.
  • Liens: Lancet. 2016 May 5. pii: S0140-6736(16)00232-4. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. [Epub ahead of print]
  •  : Guillaume Bonnard, Christian Agard (Médecine Interne, CHU Nantes)
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Le tocilizumab

Contexte :

L’interleukine 6 (IL6) semble jouer un rôle dans la pathogénèse de la sclérodermie systémique (ScS). Cette cytokine oriente la différenciation des lymphocytes vers un profil Th17 pro-inflammatoire. De plus, elle favorise la différenciation des fibroblastes en myofibroblates, favorisant la production de protéines de la matrice extra-cellulaire comme le collagène. Les fibroblastes dermiques de patients ayant une ScS sur-expriment l’IL6 de manière constitutive, et ces patients ont aussi une élévation du taux sérique d’IL6, d’autant plus que la fibrose cutanée est sévère, et que l’atteinte interstitielle pulmonaire s’aggrave. Dans des modèles murins de ScS, le blocage de la voie de l’IL6 a un effet anti-fibrosant. Cette étude de phase 2a a pour objectif d’évaluer de façon prospective et randomisée, contre placebo en double aveugle, l’efficacité et la tolérance du tocilizumab,  anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL6, dans la ScS.

Le tocilizumab embeche la fixation d'IL6 sur son recepteur

Le tocilizumab empêche la fixation d’IL6 sur son récepteur

Méthodes :

Ont été inclus des patients atteints de ScS diffuse, avec une atteinte cutanée au-delà des coudes et/ou des chevilles. L’évolution de la maladie devait être inférieure à 5 ans depuis l’apparition des premiers signes (hors Raynaud), et avec un score de Rodnan modifié (mRSS) initial entre 15 et 40. La fibrose cutanée devait être évolutive, et associée à au moins un des critères biologiques suivants : CRP≥10mg/L, VS≥28 mm/h, plaquettes≥330G/L.

87 patients ont été inclus, 43 dans le groupe tocilizumab (1 injection hebdomadaire de 162mg  par voie SC), et 44 dans le groupe placebo. Le suivi était de 48 semaines. Le principal critère de jugement était l’amélioration du score mRSS à la 24ème semaine. Les critères secondaires étaient l’évaluation du mRSS à 48 semaines et divers scores de qualité de vie et d’évaluation subjective de la maladie (HAQ DI, échelle visuelle analogique patient/clinicien, FACIT score). Les évolutions de la capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion du CO ont également été analysées.

Résultats :

A la 24ème et 48ème semaine, il n’était pas noté de différence significative concernant la variation du score de Rodnan modifié. A S24, la variation du mRSS était en moyenne de  -3,92 dans le groupe tocilizumab,  et de -1,22 dans le groupe placebo (p=0,0915). Il n’y avait pas non plus de différences significatives sur les scores de qualité de vie. Parmi les patients ayant eu une amélioration du mRSS à S24, il était noté une stabilisation ou une amélioration du mRSS à S48 dans 68% des cas dans le groupe tocilizumab versus 44% dans le groupe placebo.

A S24, la CVF se détériorait de manière plus importante  dans le groupe placébo (-171 mL en moyenne) par rapport au groupe tocilizumab (-34mL en moyenne, p=0,0368). Cette différence n’était pas retrouvée de manière significative à S48. A S24, 3% seulement des patients du groupe tocilizumab avaient une diminution de plus de 10% de la CVF, contre 19% dans le groupe placebo. Ces proportions étaient respectivement de 10% et de 23% à S48. Concernant la DLCO, il n’était pas noté de différence significative entre les deux groupes.

L’incidence des effets indésirables graves étaient similaires dans les deux groupes.  Il était noté davantage d’effets indésirables graves d’origine infectieuse dans le groupe tocilizumab, alors que les effets indésirables d’ordre cardiaque, digestif et rénal étaient plus fréquents dans le groupe contrôle, possiblement en lien avec la progression de la ScS. Il était rapporté 1 décès dans le groupe placebo (défaillance cardiaque), et 3 dans le groupe tocilizumab (arythmie, défaillance multiviscérale, infection pulmonaire), dont 1 imputé au médicament.

Conclusion :

Cet essai randomisé international ne démontre pas formellement le bénéfice du tocilizumab sur l’amélioration du mRSS dans la ScS diffuse progressive, même si une tendance au ralentissement de la fibrose cutanée se dégage. Outre ses effets jugés encourageants sur l’atteinte cutanée, le tocilizumab semble également ralentir la détérioration de la CVF. Concernant les effets secondaires, le sur-risque infectieux lié au tocilizumab est comparable à ce qui est décrit dans la littérature. Ces données préliminaires nécessitent une confirmation, et un essai randomisé de phase III permettra de préciser l’intérêt du tocilizumab dans la ScS diffuse.

EULAR 2015: Essais randomisés contre placebo

eular 2015

Par le Pr Christian AGARD, CHU Nantes

Le congrès de la Société Européenne de Rhumatologie (European League Against Rheumatisms, EULAR) a eu lieu cette année du 10 au 13 juin 2015 dans la ville de Rome, la prestigieuse capitale italienne. Comme d’habitude, le congrès était très riche et la sclérodermie systémique n’était pas en reste. Vous trouverez ci dessous le résumé des données communiquées à ce congrès sur notre pathologie vedette.

  1. Essais randomisés contre placebo
  2. Formes particulières de ScS
  3. Recherche fondamentales et molécules à tester
  4. Recommandations

Le tocilizumab dans les formes diffuses : des résultats encourageants mais non significatifs…

Le tocilizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6)) a été évalué à la dose de 162 mg en une injection sous cutanée par semaine chez 87 patients ayant une sclérodermie systémique (ScS) diffuse de diagnostic récent dans le cadre d’une étude randomisée contre placébo, l’étude FASSCINATE (Khanna D, et al).

A 24 puis à 48 semaines, l’amélioration du score de Rodnan modifié était plus importante dans le groupe traité par tocilizumab (-6,33 en moyenne) que dans le groupe placébo (-2,77) mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Il n’y avait pas non plus de différence significative sur le score de handicap global HAQ et le score de fatigue FACIT. A 48 semaines, la détérioration de la capacité vitale forcée (CVF) était moindre dans le groupe tocilizumab. La tolérance du tocilizumab était jugée satisfaisante, mais on notait une infection pulmonaire fatale chez un patient. Une étude de phase III est en cours de mise en place.

Absence d’effet préventif du macitentan sur les ulcérations digitales ischémiques…

Deux essais randomisés contrôlés (DUAL-1, DUAL-2) ont testé le macitentan, nouvel inhibiteur de l’endothéline-1, pour prévenir les ulcérations digitales (UD) ischémiques de la ScS (Denton CP, et al.). Ces 2 études ont inclus plus de 500 patients au total. Aucun effet bénéfique du macitentan n’a pu être observé à 16 semaines, même chez les patients ayant de nombreuses UD à l’inclusion, ce qui a conduit à interrompre prématurément l’étude DUAL-2. Les auteurs émettent l’hypothèse que les UD sont bien mieux prises en charge (traitement local notamment) qu’il y a 10 ans (date des études avec le bosentan) et que le délai de 16 semaines est probablement trop court pour observer un effet.

Le sildénafil en traitement curatif des UD, une étude négative mais des tendances intéressantes…

L’étude multicentrique française SEDUCE a inclus 83 patients (192 UD) randomisés pour recevoir en aveugle du sildénafil 20mg 3x/j ou du placébo pendant 12 semaines (Hachulla E., et al.). Un tiers des patients était sous bosentan à titre préventif. L’objectif principal, qui était de démontrer un délai moyen plus court de cicatrisation des UD sous sildénafil, n’a pas été atteint. Néanmoins, à S12, le nombre moyen d’UD était moins important dans le groupe sildénafil (0,86) que dans le groupe placébo (1,51, p=0,01) et le taux de cicatrisation était meilleur. Les patients sous bosentan à l’inclusion semblaient davantage tirer de bénéfice du sildénafil. Dans cette étude, la cicatrisation des UD sous placébo a été jugée plus importante que prévue, possiblement grâce à de meilleurs soins locaux qu’autrefois.

Inhiber le LPA par la molécule SAR100842, étude de phase 2 chez 32 patients…

Des données expérimentales ont décrit le rôle de l’acide lysophosphatidique (LPA) dans la pathogénie de la ScS. La molécule SAR100842, inhibiteur oral du récepteur du LPA, a été évaluée dans la ScS diffuse récente (inf36 mois) dans le cadre d’un essai de phase 2a de 8 semaines (Allanore Y, et al.). Cette étude randomisée contre placébo a inclus 32 patients. Le critère de jugement principal était la tolérance, qui était satisfaisante. A S8, l’amélioration du score de Rodnan était plus importante sous SAR100842 (-4) que sous placébo (-1). Un essai de plus grande envergure est envisagé avec cette molécule.

HTAP : les résultats d’AMBITION s’appliquent au sous-groupe « HTAP des connectivites »…

L’étude AMBITION a comparé 2 stratégies thérapeutiques de l’HTAP : monothérapie par Tadalafil ou Ambrisentan versus traitement combiné d’emblée par Tadalafil+Ambrisentan chez des patients naïfs de tout traitement spécifique de l’HTAP. Sur les 500 patients inclus dans cette étude, 187 ont une HTAP associée à une connectivite (dont 118 cas de ScS), et c’est l’analyse de ce sous-groupe qui a été présentée (Coghlan JG, et al.). Les résultats à S24 sont en faveur du traitement combiné d’emblée. Le délai d’aggravation clinique était retardé de 57% dans le groupe «traitement combiné» par rapport au groupe « monothérapie ». L’évolution du taux de NT-proBNP et celle du test de marche de 6 minutes (T6M) étaient également meilleures dans le groupe recevant la bi-thérapie. Les effets secondaires (œdèmes périphériques) y sont par contre un peu plus fréquents.

Données d’efficacité et de tolérance du riociguat dans l’HTAP des connectivites…

L’analyse des données d’efficacité et de tolérance du Riociguat dans le sous-groupe « HTAP des connectivites » (n=111, dont 66 ScS) des études PATENT-1 et 2 ont été présentées (Denton C, et al.). 71 patients ont été randomisés pour recevoir riociguat 2,5 mg x 3/j, 15 pour recevoir 1,5 mg x 3/j, et 25 pour recevoir le placébo. A S12, la distance moyenne parcourue au T6M était améliorée de 28 mètres sous riociguat 2,5mg, alors qu’elle diminuait de 8 mètres dans le groupe placébo. Cette amélioration était inférieure à celle observée pour l’ensemble des patients de PATENT-1 (+36m). La survie à 2 ans était de 95%. La tolérance était similaire à celle notée pour l’ensemble des patients de l’étude.

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