Catégorie : Reviews

Tabac et Sclérodermie Systémique : une étude longitudinale du groupe EUSTAR

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Titre article original : Smoking in Systemic Sclerosis: a Longitudinal European Scleroderma Trials and Research Group Study.

Nom auteurs : Jaeger VK, Valentini G, Hachulla E, Cozzi F, Distler O, Airó P, et al.
Arthritis & Rheumatology (Hoboken, NJ). 2018 May 21.

rédacteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille) ,Résumé fait par la filière FAI2R

Les effets de l’intoxication tabagique sur la sévérité et le pronostic de la sclérodermie systémique (SSc) sont mal connus, les données de la littérature étant contradictoires. Le groupe de travail EUSTAR se propose ainsi de répondre à cette question dans cette large étude longitudinale multicentrique. Lire la suite…

Le type d’auto-anticorps et l’atteinte cutanée des patients atteints de sclérodermie systémique permettent de définir des sous-groupes à haut risque ou à faible risque de cancer

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Titre article original : Autoantibodies and scleroderma phenotype define subgroups at high-risk and low-risk for cancer

Nom auteurs : Igusa T, Hummers LK, Visvanathan K, Richardson C, Wigley FM, Casciola-Rosen L, Rosen A, Shah AA

rédacteur de la veille bibliographique: Dr Alain LESCOAT (Rennes) ,Résumé fait par la filière FAI2R

 

Lien: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29678941

2018 Apr 20. pii: annrheumdis-2018-212999. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-212999.

Introduction:

Un risque accru de cancer est décrit au cours de la sclérodermie systémique (ScS) et ceci, en particulier, chez les patients positifs pour les anticorps anti-ARN polymérase de type III (anti ARN pol III). Les patients négatifs à la fois pour les anticorps anti-centromères (C), anti-Scl70/anti-Topo 1 (T) et Anti ARN pol III (P) (dits CTP-négatifs) auraient également un risque plus important de cancer. Ces résultats sont, le plus souvent, issus de données de cohortes comparant les patients sclérodermiques entre eux.

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Characterization of inflammatory cell infiltrate of scleroderma skin: B cells and skin score progression

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Titre article original : Characterization of inflammatory cell infiltrate of scleroderma skin: B cells and skin score progression

Nom auteurs : Bosello S, Angelucci C, Lama G, Alivernini S, Proietti G, Tolusso B, Sica G, Gremese E, Ferraccioli G

rédacteur de la veille bibliographique:  Pr Laurence Michel , 1 mai 2018

 

Lien: https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/29669578

PMID: 29669578

Revue : Arthritis Res Ther. 2018 Apr 18;20(1):75./ doi: 10.1186/s13075-018-1569-0.

Contexte:

Les cellules mononucléées cutanées sont fréquemment détectées sur les coupes histologiques de sclérodermie systémique (SSc).  Des études antérieures ont clairement  montré une augmentation du nombre de mastocytes, des macrophages et des lymphocytes T  en particulier dans les premiers stades de la SSC. En outre, les analyses de microarray dans les poumons et dans la peau des patients atteints de sclérodermie indique une surexpression des gènes associés aux macrophages.

À ce jour, bien que plusieurs études décrivent la présence d’un infiltrat de lymphocytes B dans la ScS, la caractérisation de ces derniers dans la peau lésée sclérodermique est encore mal définie. Toutefois, des résultats encourageants ont récemment suggéré que l’utilisation d’un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) pouvait être efficace pour le traitement de la sclérodermie précoce, progressive et diffuse, suggérant un rôle des cellules B dans la pathogenèse de la maladie au stade précoce.

L’objectif de cette étude était d’étudier la fréquence et la distribution de l’infiltrat cellulaire inflammatoire dans deux séries de biopsies cutanées de peau cliniquement affectée et non affectée chez des patients atteints de sclérodermie systémique et de tester la corrélation entre l’infiltrat cellulaire et la progression de la maladie en caractérisant l’infiltrat en fonction de la durée de la maladie, des caractéristiques cliniques des patients et de la modification du score cutané après 6 mois.

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Facteurs prédictifs de la progression du score de Rodnan chez les patients atteints de formes cutanées diffuses précoces de sclérodermie systémique : données de l’observatoire ESOS

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D’après Herrick AL, Peytrignet S, Lunt M, Pan X, Hesselstrand R, Mouthon L, et al. Patterns and predictors of skin score change in early diffuse systemic sclerosis from the European Scleroderma Observational Study. Ann Rheum Dis. (in press). (PubMed)
Rédacteur : Dr Sébastien SANGES (Lille)

À l’heure actuelle, les facteurs prédictifs d’une évolution défavorable du score de Rodnan chez les patients atteints de formes cutanées diffuses précoces de sclérodermie systémique (SSc) ne sont pas clairement établis. Identifier les patients à risque de progression rapide est cependant d’une importance cruciale, non seulement pour optimiser leur prise en charge au quotidien, mais aussi pour recruter les populations les plus pertinentes dans les essais thérapeutiques. Les auteurs ont tiré parti des données recueillies dans le cadre de l’observatoire ESOS (European Scleroderma Observational Study) afin de tenter de répondre à cette question.

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Symptômes œsophagiens et leur absence d’association avec la manométrie de haute résolution chez les patients ayant une sclérodermie systémique

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Titre article original : Esophageal symptoms and their lack of association with high-resolution manometry in systemic sclerosis patients

Nom auteurs : Arana-Guajardo AC, Barrera-Torres G, Villarreal-Alarcón MÁ, Vega-Morales D, Esquivel-Valerio JA

rédacteur de la veille bibliographique: Pr Brigitte GRANEL (Marseille)

Lien: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29073351

Revue: Reumatol Clin 2017, Dec. 16

Le tube digestif est le second organe touché au cours de la Sclérodermie systémique (ScS), après l’atteinte cutanée. L’ensemble du tube digestif peut être atteint. Elle est caractérisée par des troubles moteurs œsophagiens (75–90%), une atteinte gastrique (50%), du grêle (40–70%), du colon (20–50%) et anorectale (50–70%). La mortalité attribuable à l’atteinte digestive est de 6–12%. La morbidité est importante avec un risque d’atteinte interstitielle pulmonaire, de perte de poids, de dénutrition, d’endobrachy-oesophage et sa progression vers l’adénocarcinome.

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Traitement des formes précoces de sclérodermie systémique cutanée diffuse par belimumab : étude pilote

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Titre article original : Belimumab for the Treatment of Early Diffuse Systemic Sclerosis: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Pilot Trial

Nom auteurs : Gordon JK, Martyanov V, Franks JM, Bernstein EJ, Szymonifka J, Magro C, et al.

rédacteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille)

Lien: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29073351

Revue: Arthritis Rheumatol Hoboken NJ. 2017 Oct 26; (PubMed)

Plusieurs arguments cliniques et fondamentaux suggèrent l’implication du lymphocyte B (LB) dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique (SSc). Notamment, les taux sériques de BAFF (B cell activating factor of the TNF family) sont élevés et corrélés au degré d’extension de la fibrose cutanée chez les patients sclérodermiques. Il existe donc un rationnel à l’utilisation du belimumab, anticorps monoclonal anti-BAFF, dans la SSc, dont l’efficacité et la tolérance étaient évaluées dans cette étude pilote américaine.

Il s’agit d’un essai thérapeutique monocentrique, mené en double aveugle, et randomisé contre placebo. Les critères d’inclusion étaient les suivants : diagnostic de SSc conforme aux critères ACR 1980 et ACR/EULAR 2013 ; forme cutanée diffuse selon les critères de Leroy et Medsger ; durée d’évolution < 3 ans à partir du 1er symptôme hors Raynaud ; score de Rodnan modifié (mRSS) ≥ 16 ; âge > 18 ans. Les critères d’exclusion étaient les suivants : DLCO < 30% de la valeur théorique ; FEVG < 50% ; traitement par mycophénolate mofetil (MMF) > 3 mois ; traitement préalable par rituximab ou belimumab ; traitement par prednisone > 10 mg/j.

Au total, 20 patients étaient inclus et recevaient des perfusions de belimumab 10 mg/kg (n=10) ou placebo (n=10) à J0, J15, J30 puis tous les mois pendant 52 semaines, en association avec un traitement de fond par MMF 2 g/j initié 3 mois avant la première perfusion.

Concernant l’efficacité, le critère de jugement principal était l’amélioration du mRSS (Tableau 1). Dans le groupe belimumab, le mRSS médian passait de 27 (écart interquartile 26,5;31) à 18 (11;23) (p=0.039). Dans le groupe placebo, le mRSS médian passait de 28 (22;28) à 21 (14;25) (p=0,023). Le mRSS diminuait donc d’une médiane de -10 (-13;-9) dans le groupe belimumab et de -3,0 (-15;-1) dans le groupe placebo (p=0,411). Dans le groupe belimumab, il y avait 7 patients répondeurs contre 3 dans le groupe placebo (p=0,153). Le critère de jugement principal n’était donc pas atteint. Parmi les critères de jugement secondaire, seuls le score sHAQ-DI et l’EVA Raynaud étaient significativement améliorés à 52 semaines dans le groupe belimumab (Tableau 1).

Concernant la tolérance, le nombre d’adverse events (AE) était comparable dans les 2 groupes (53 pour le belimumab et 56 pour le placebo, p=0,868), dont environ un tiers d’infection (18 pour le belimumab et 16 pour le placebo, p=0,818). Au total, 3 AE justifiaient une hospitalisation (crise d’angoisse, douleur thoracique et dyspnée), tous dans le groupe placebo.

Par ailleurs, les auteurs ont également identifié un certain nombre de gènes exprimés différentiellement dans la peau des patients répondeurs du groupe belimumab. Ceux-ci codent pour des protéines impliquées dans les voies de signalisation du LB et des processus fibrosants.

Les auteurs concluent que cette étude pilote démontre la sécurité du belimumab dans la SSc et sa possible efficacité (à la fois au plan clinique et fondamental), sous réserve d’un petit effectif.

 

Mots clés : belimumab

Efficacy and safety of autologous haematopoietic stem cell transplantation in systemic sclerosis: A systematic review of literature

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Titre article original : Efficacy and safety of autologous haematopoietic in systemic sclerosis: A systematic
review of literature

Nom auteurs : Dinesh Khanna, Christopher P Denton, Celia JF Lin, Jacob M van Laar, Tracy M Frech, Marina E Anderson, Murray Baron, Lorinda Chung, Gerhard Fierlbeck, Santhanam Lakshminarayanan, Yannick Allanore, Janet E Pope, Gabriela Riemekasten, Virginia Steen, Ulf Müller-Ladner, Helen Spotswood, Laura Burke, Jeffrey Siegel, Angelika Jahreis, Daniel E Furst..

rédacteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille)

Lien: https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/29066464

Revue: Br J Dermatol. 2017 Sep 14; doi: 10.1111/bjd.15993. [Epub ahead of print]

A l’heure actuelle, les traitements efficace dans la prise en charge de la fibrose cutanée et pulmonaire des patients sclérodermiques sont limités. L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) apparaît comme une option thérapeutique intéressante mais n’a été que peu étudiée dans la sclérodermie systémique (SSc). L’équipe bordelaise du Pr Truchetet a donc réalisé une revue systématique de l’ensemble des travaux disponibles ayant évalué l’efficacité (aux plans cutanés et pulmonaires) et la tolérance de l’HSCT dans cette pathologie.

Après interrogation des moteurs de recherche électroniques (PubMed et Scopus) et de sources alternatives (bases de données ClinicalTrials.gov, ACR, EMBT, EULAR), 38 publications (soit 344 patients) étaient incluses dans l’étude : 4 essais thérapeutiques comparant l’HSCT au cyclophosphamide (CYC) (Tableau) et 34 séries de cas.

  • Concernant l’atteinte cutanée, une amélioration significative du score de Rodnan était constatée jusqu’à 2 ans après l’HSCT dans toutes les études (sauf 2 d’entre elles qui rapportaient une stabilisation). L’amélioration moyenne était de 12 points à 1 an et de 14 points à 2 ans.
  • Concernant l’atteinte pulmonaire, la DLCO restait stable après 6, 12 et 24 mois de suivi dans toutes les études (à l’exception d’un case report rapportant une amélioration de 17%). La
    CVF s’améliorait significativement à 1 et 2 ans dans 2 essais et 3 séries de cas, mais le degré d’amélioration n’était pas cliniquement pertinent (< 10%) dans les 2 articles où il était
    mentionné.
  • Concernant la tolérance, la mortalité liée au traitement (TRM) calculée en poolant 35 études (336 patients, suivi jusqu’à 146 mois) était de 8,3% après HSCT et 1% après CYC.

Les auteurs concluent qu’en dépit de l’hétérogénéité des études (ce qui a empêché la réalisation d’une méta-analyse), l’HSCT semble induire une diminution significative du score de Rodnan et une amélioration modeste de la CVF, au prix d’une toxicité acceptable.

Références
PMID: 29066464

Mots clés : tocilizumab;faSScinate

Tocilizumab sous-cutané dans la sclérodermie systémique : étude faSScinate

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Titre article original :Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis : results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate)

Nom auteurs : Dinesh Khanna, Christopher P Denton, Celia JF Lin, Jacob M van Laar, Tracy M Frech, Marina E Anderson, Murray Baron, Lorinda Chung, Gerhard Fierlbeck, Santhanam Lakshminarayanan, Yannick Allanore, Janet E Pope, Gabriela Riemekasten, Virginia Steen, Ulf Müller-Ladner, Helen Spotswood, Laura Burke, Jeffrey Siegel, Angelika Jahreis, Daniel E Furst..

rédacteur de la veille bibliographique: Dr Benjamin Chaigne, Pr Luc Mouthon

Lien: https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/29066464

Revue: Annals of the Rheumatic Diseases

Contexte:: Le tocilizumab est un anticorps monoclonal ciblant la chaine α du récepteur de l’interleukine-6. L’essai de phase II faSScinate a été réalisé pour évaluer l’efficacité et la tolérance de ce biomédicament chez des patients atteints de sclérodermie systémique (ScS). Bien que le critère de jugement principal n’ait pas été atteint à l’issue de l’étude (48 semaines), une diminution du score cutané modifié de Rodnan (mRSS) avait été constatée. Cet article rapporte la prolongation de l’étude faSScinate dans un essai ouvert de 48 semaines supplémentaires.

Méthodes:: L’essai faSScinate était une étude contrôlée, prospective, randomisée, internationale, multicentrique évaluant la dose de 162mg sous–cutané hebdomadaire de tocilizumab vs placebo. Dans cette étude ouverte, sans groupe contrôle, tous les patients ayant participé à faSScinate avaient l’opportunité de recevoir pour 48 semaines le traitement.
Les critères d’inclusion étaient ceux de l’étude faSScinate.
Les critères de jugements étaient évalués à 96 semaines et comprenaient les proportions de patients avec une amélioration du mRSS de 20, 40 ou 60%, les proportions de patients ayant une amélioration clinique significative de leur mRSS (supérieure ou égale à 4.7), le score mRSSS, les pourcentage de capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion libre du monoxyde de carbone (DLCO) corrigée pour l’hémoglobine, les échelles d’évaluation VAS, HAQ-DI, FACIT, Pruritus 5-D et enfin le taux d’effets secondaires sévères ou non exprimés en nombre d’événements pour 100 patients-année.

Résultats
Des 87 patients inclus dans faSScinate (44 patients recevant le placebo, et 43 recevant le tocilizumab), 31 patients ayant reçu le placebo et 30 patients ayant reçu le biomédicament ont participé à l’étude ouverte et ont reçu le biomédicament pour 48 semaines. Au total, 24 patients ayant initialement reçu le placebo et 27 patients ayant uniquement le tocilizumab ont poursuivi l’étude jusqu’au terme des 96 semaines. L’ensemble des patients avait des caractéristiques cliniques et biologiques similaires au début de l’étude.
A l’issue de faSSCinate, la diminution moyenne (écart-type (intervalle de confiance à 95% 95%CC)) du score mRSS était de 3,1 (6,3 (0,9-5,4)) pour les patients recevant le placebo et de 5.6 (9,1 (2,4-8,9)) pour les patients ayant reçu le biomédicament, sans différence significative.
A 96 semaines, les patients ayant reçu le placebo puis le tocilizumab avaient une diminution totale de 9,4 (5,6 (2,4-8.9)) du mRSS et ceux ayant reçu uniquement le biomédicament avaient une diminution de 9,1 (8,7 (5,6-12,5)).
Parmi les patients ayant poursuivi l’étude jusqu’à 96 semaines, 10/24 (42% (95% IC 22% – 63%)) des patients ayant reçu le placebo puis le tocilizumab et 12/26 (46% (95% IC 27% – 67%)) des patients n’ayant reçu que le tocilizumab, ont eu une diminution de leur CVF; aucun patient n’a eu une diminution de plus 10% de CVF.
Le taux d’infection sévère en nombre/100 patients-année était de (95% IC) 10,9 (3,0-27,9) dans le groupe placebo et de 34,8 (18,0-60,8) dans le groupe tocilizumab à la fin de faSScinate puis de 19,6 (7,2-42,7) dans le groupe ayant initialement reçu le placebo puis le tocilizumab et de 0,0 (0,0-12,2) dans le groupe de patients n’ayant reçu que le tocilizumab.

Limites :
Cette étude comporte d’importantes limites. La principale est que tous les patients ont reçu le biomédicament pendant la phase de prolongation. On constate un taux important d’interruption de traitement et de sortie d’étude. Il n’y a donc pas de groupe contrôle et il n’est pas approprié de comparer les deux groupes

Conclusion :
Les auteurs de ce travail concluent que dans l’ensemble, les résultats de faSScinate et de cet essai ouvert de prolongation, suggèrent que le tocilizumab est associé à un bénéfice cutané et pulmonaire pour les patients atteints de ScS mais que ce traitement augmente le risque d’infection sévère. Ainsi, le tocilizumab pourrait être un traitement de patients avec une ScS aggravative pour lesquels il n’y a que peu d’option thérapeutique.

Perspectives :
Un essai de phase III évaluant le tocilizumab dans la ScS est actuellement en cours.

Références
PMID: 29066464

Mots clés : tocilizumab;faSScinate

Intérêt des EFX au cours de la sclérodermie systémique.

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Titre article original :Intérêt des EFX dans l’enquête étiologique d’une limitation d’effort au cours de la sclérodermie systémique
Nom auteurs : Martis N, Queyrel-Moranne V, Launay D, Neviere R, Fuzibet J-G, Marquette C-H, et al. Limited Exercise Capacity in Patients with Systemic Sclerosis: Identifying Contributing Factors with Cardiopulmonary Exercise Testing.
rédacteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille)

Du fait de la nature systémique de la maladie, l’intolérance à l’effort présentée par les patients atteints de sclérodermie systémique (SSc) est souvent multifactorielle, causée à divers degré par les composantes pulmonaire interstitielle, pulmonaire vasculaire, cardiaque et périphérique (musculo-squelettique ou vasculaire). Le but de ce travail collaboratif Nice-Lille était d’évaluer si les épreuves d’effort cardiorespiratoires (EFX) pouvaient déterminer dans quelle mesure chacune de ces composantes limitaient les efforts chez un patient donné. Lire la suite…

Facteurs prédictifs de l’évolution des EFR dans la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) associée à la sclérodermie systémique (SSc)

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Titre article original :Predictors of lung function test severity and outcome in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease.
Nom auteurs : Le Gouellec N, Duhamel A, Perez T, Hachulla A-L, Sobanski V, Faivre J-B, et al. Predictors of lung function test severity and outcome in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease.

  • rédacteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille
  • >Références :>PloS One. 2017;12(8):e0181692. (PubMed)


Résumé : La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est l’une des complications majeures de la sclérodermie systémique (SSc). À l’heure actuelle, on manque de critères permettant de distinguer les patients à risque de progresser vers une PID sévère (et justifiant donc d’un traitement immunosuppresseur) de ceux dont la PID restera stable au cours du temps. En effet, les données actuellement disponibles proviennent essentiellement d’études portant sur des cohortes de PID-SSc sévères, peu représentatives des patients de « vraie vie » présentant surtout des formes limitées et stables

Dans ce travail réalisé dans le Centre National de Référence Lillois, l’équipe s’est attachée à identifier les principaux paramètres cliniques, biologiques et morphologiques prédictifs d’une dégradation des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) chez les patients PID-SSc.

Patients : Au total, 75 patients présentant une PID-SSc (limitée pour 76% d’entre eux, extensive pour les 24% restants) étaient inclus et suivis pendant une moyenne de 6,4 ± 4,2 ans, soit un total de 557 EFR (médiane de 5 (1-19) EFR par patient et de 7,2 mois entre 2 EFR). Parmi eux, 23 recevaient des immunosuppresseurs et 14 développaient une hypertension pulmonaire. Au cours du suivi, on n’observait pas de modification significative de la CVF (-0,1 ± 0.3% par an, p=0.71) mais un déclin significatif de la DLCO (-1,5 ± 0.3% par an, p<0,0001).

Résultats : À l’aide d’une méthode statistique originale (modèle linéaire à effets mixtes avec coefficients aléatoires) permettant de tenir compte des disparités dans le nombre et l’écart des EFR entre les patients, les analyses multivariées retrouvaient les résultats suivants :
– Les facteurs prédictifs de la CVF initiale étaient la DLCO initiale et le degré d’extension initiale de la PID (selon les critères de Goh) ;
– Les paramètres associés à un déclin de la CVF > 10% au cours du suivi étaient la DLCO initiale, le degré d’extension initiale de la PID et l’utilisation d’immunosuppresseurs ;
– Les facteurs prédictifs d’une DLCO initiale basse étaient la présence de symptômes respiratoires, l’absence d’ulcères digitaux et une CVF initiale basse ;
– Les facteurs prédictifs d’un déclin plus rapide de la DLCO au cours du suivi étaient la présence d’ulcères digitaux (antécédent ou actuel) et d’hypertension pulmonaire (au diagnostic ou au cours du suivi).

Conclusion : Cette étude confirme que les patients suivis dans la « vraie vie », dont le diagnostic de PID-SSc est essentiellement réalisé sur des examens de dépistage systématique, présentent des atteintes parenchymateuses relativement stables au cours du temps. Cela explique la difficulté d’identifier des critères robustes capables de prédire une évolution défavorable de la PID lors du suivi.

 

Mots clés : La pneumopathie interstitielle diffuse
Lien associé pubmed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28763468

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