2) Tolérance à plus de trois mois après injection (notamment absence de pathologies malignes) en tenant compte de la morbidité observée et la survie globale des patients jusqu’à 2 ans après l’inclusion.

3) Réponse clinique observée et l’efficacité sur l’évolutivité de la SSc: 3, 6, 9 et 12 mois après la procédure Etude annexe : évaluation de l’action immunomodulatrice sur des critères biologiques de routine tous les 3 mois pendant la période de suivi et par un phenotypage et analyse de la production cytokinique spécifiques à la recherche (Ecell, Montpellier) à M0, M1 et M3.

• Patients atteints de sclérodermie systémique sévères réfractaires.
  • Donneur sain, allogénique, intrafamilial

20 donneurs de CSM intrafamiliaux

1. Age > 18 ans et < 70 ans.

2. Diagnostic de sclérodermie systémique établi selon les critères du Collège Américain de Rhumatologie (ARA, joint en Annexe)

3. SSc de mauvais pronostic, mettant en jeu le pronostic vital car avec atteinte(s) viscérale(s)sévère(s) (cardiaque, pulmonaire ou rénale) ET « a) contre-indiquant l’uilisation de ou b) résistante aux » traitements immunosuppresseurs classiquement utilisés dans les formes sévères de la maladie selon les recommendations Européennes de l’EUSTAR (www.eustar.org) et de l’EBMT (www.ebmt.org) qui reposent alors sur du cyclophosphamide iv à fortes doses (soit en bolus mensuels au moins 6 mois soit par intensification et autogreffe de Cellules Souches Hématopoïétiques) ou SSc avec atteinte pulmonaire fibrosante menaçant le pronostic vital avec exclusion d’une possible greffe pulmonaire.

Ces formes de SSc sévères et graves AVECau moins 6 mois de recul après la fin des traitements immunosuppresseurs préalables par cyclophosphamide iv à fortes doses lorsqu’ils ont été effectués, associent à des degrés variablesune atteinte cutanée rapidement progressive avec un score de Rodnan ≥ 15 et une ou plusieurs des atteintes viscérales majeures et définie comme suit :

a)      Atteinte respiratoire : DLCO < 60% ou CVF £ 70% de la valeur théorique et présence d’une atteinte interstitielle pulmonaire (anomalies sur la radiographie pulmonaire et/ou sur le scanner pulmonaire à haute résolution avec coupes fines). Il est nécessaire de s’assurer que les étiologies non liées à la sclérodermie ont été éliminées ; exemple : pathologie pulmonaire obstructive (bronchopathie chronique obstructive ou emphysème pulmonaire). Si l’ atteinte pulmonaire fibrosante menace le pronostic vital, on s’assurera de l’ exclusion d’une possible greffe pulmonaire.

Et/ou

b)        Atteinte cardiaque:

Insuffisance cardiaque congestive réversible, troubles du rythme auriculaire ou ventriculaire définis comme des épisodes récidivants de fibrillation ou de flutter auriculaire, de tachycardie atriale paroxystique récidivante ou de tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème ou du 3^ème degré, épanchement péricardique de grande abondance ayant nécessité un traitement spécifique de type médical (introduction des corticoides) ou chirurgical (drainage). Il est nécessaire de s’assurer que les étiologies non liées à la sclérodermie ont été éliminées.

4. Consentement éclairé signé.

5. présence d’un donneur de CSM intrafamilial consentant. Affilié(e) à un régime de sécurité sociale.

7- patiente en âge de procréer (mais prenant une contraception efficace).

* Donneurs de CSM :

1. Adulte de 18 ans à 65 ans

2. Donneur intrafamilial, dans l’ordre : fratrie, parents, cousins ou autre membre de la famille :

3. Ayant signé le formulaire de consentement éclairé

4. Affilié(e) à un régime de sécurité sociale

5-Patiente en âge de procréer (mais prenant une contraception efficace).

1. Grossesse ou absence de contraception adaptée pendant la durée de l’étude.

2. Affection(s) concomitante(s) sévère(s)

Atteinte respiratoire :

– pression artérielle pulmonaire systolique (PAPS) > 55 mmHg (sur l’échographie cardiaque ou après cathétérisme droit) ;

– DLCO < 30% de la théorique ;

– insuffisance respiratoire définie une pression artérielle en oxygène au repos (PaO₂) < 8 kPa (< 60 mmHg) et/ou une pression artérielle en dioxyde de carbon au repos (PaCO₂) > 6,7 kPa (> 50 mmHg) sans oxygénothérapie).

Atteinte rénale :

– Clearance calculée de la créatinine < 20 ml/mn/m²

– Cystopathie séquellaire post cyclophosphamide

Atteinte cardiaque :

– signe clinique d’insuffisance cardiaque congestive réfractaire ;

– fraction d’éjection ventriculaire gauche < 35 % à la scintigraphie myocardique ou l’échographie cardiaque;

– HTAP confirmé par le cathétérisme droit ou suspect d’HTAP avec PAP systolique à l’echographie > 40 mmHG

– fibrillation auriculaire chronique nécessitant un traitement anticoagulant oral ;

– arythmie ventriculaire non contrôlée;

– épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique évalué par l’échocardiographie.

Atteinte hépatique :

– Insuffisance hépatique définie comme une augmentation persistante du taux des transaminases ou de la bilirubine à 3 fois la normale.

3. Troubles psychiatriques, incluant la prise de drogue ou l’abus d’alcool.

4. Néoplasie active ou myélodysplasie concomitante, tout antécédent de néoplasie.

5. Insuffisance médullaire définie par : neutropénie < 0,5 x 19⁹/L, thrombopénie < 50 x 10⁹/L, anémie < 8 g/dL, lymphopénie CD4 < 200 x 10⁶/L.

6. Hypertension artérielle systémique non contrôlée.

7. Infection aiguë ou chronique non contrôlée, séropositivité VIH 1, 2 ou HTLV1, 2.

8. Hépatite chronique B ou C active.

9. Exposition significative à la Bléomycine, aux huiles toxiques, au chlorure de vinyle, au trichloréthylène ou à la silice ; syndrome myalgique-éosinophilie, fasciite à éosinophiles10. Risque de mauvaise compliance du patient.

11- Patient sans couverture sociale.

* Donneurs de CSM :

1. Antécédent allergique à la Xylocaïne

2. Contre-indications habituelles à un don de moelle et/ou de sang : notamment :

– sérologie positive au HTLV, Ag HBs, HCV, VIH ou Syphillis

– PCR positive VIH, HCV et HBV

3-Grossesse ou absence de contraception efficace

4- Patient sans couverture sociale.

Survie à 2 ans

par kg ; les critères de toxicité étant ceux décrits dans la classification du CTCAE (notamment pour les atteintes suivantes : viscérale, pulmonaire, hépatique, rénale, neurologique.

3) – 1×10⁶ CSM par kg si aucun des critères précédent n’est rempli. Chaque cohorte de patient sera analysée séparément suivant une approche séquentielle bayesienne afin d’estimer la probabilité de toxicité à la dose administrée.

La durée d’observation entre les deux paliers de dose de CSM sera de 3 mois après l’inclusion du dernier patient de la première cohorte de dix patients traités à la dose initiale de 1. 10^6/ kg.