Facteurs prédictifs de l’évolution des EFR dans la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) associée à la sclérodermie systémique (SSc)

Titre article original :Predictors of lung function test severity and outcome in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease.
Nom auteurs : Le Gouellec N, Duhamel A, Perez T, Hachulla A-L, Sobanski V, Faivre J-B, et al. Predictors of lung function test severity and outcome in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease.

  • rédacteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille
  • >Références :>PloS One. 2017;12(8):e0181692. (PubMed)


Résumé : La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est l’une des complications majeures de la sclérodermie systémique (SSc). À l’heure actuelle, on manque de critères permettant de distinguer les patients à risque de progresser vers une PID sévère (et justifiant donc d’un traitement immunosuppresseur) de ceux dont la PID restera stable au cours du temps. En effet, les données actuellement disponibles proviennent essentiellement d’études portant sur des cohortes de PID-SSc sévères, peu représentatives des patients de « vraie vie » présentant surtout des formes limitées et stables

Dans ce travail réalisé dans le Centre National de Référence Lillois, l’équipe s’est attachée à identifier les principaux paramètres cliniques, biologiques et morphologiques prédictifs d’une dégradation des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) chez les patients PID-SSc.

Patients : Au total, 75 patients présentant une PID-SSc (limitée pour 76% d’entre eux, extensive pour les 24% restants) étaient inclus et suivis pendant une moyenne de 6,4 ± 4,2 ans, soit un total de 557 EFR (médiane de 5 (1-19) EFR par patient et de 7,2 mois entre 2 EFR). Parmi eux, 23 recevaient des immunosuppresseurs et 14 développaient une hypertension pulmonaire. Au cours du suivi, on n’observait pas de modification significative de la CVF (-0,1 ± 0.3% par an, p=0.71) mais un déclin significatif de la DLCO (-1,5 ± 0.3% par an, p<0,0001).

Résultats : À l’aide d’une méthode statistique originale (modèle linéaire à effets mixtes avec coefficients aléatoires) permettant de tenir compte des disparités dans le nombre et l’écart des EFR entre les patients, les analyses multivariées retrouvaient les résultats suivants :
– Les facteurs prédictifs de la CVF initiale étaient la DLCO initiale et le degré d’extension initiale de la PID (selon les critères de Goh) ;
– Les paramètres associés à un déclin de la CVF > 10% au cours du suivi étaient la DLCO initiale, le degré d’extension initiale de la PID et l’utilisation d’immunosuppresseurs ;
– Les facteurs prédictifs d’une DLCO initiale basse étaient la présence de symptômes respiratoires, l’absence d’ulcères digitaux et une CVF initiale basse ;
– Les facteurs prédictifs d’un déclin plus rapide de la DLCO au cours du suivi étaient la présence d’ulcères digitaux (antécédent ou actuel) et d’hypertension pulmonaire (au diagnostic ou au cours du suivi).

Conclusion : Cette étude confirme que les patients suivis dans la « vraie vie », dont le diagnostic de PID-SSc est essentiellement réalisé sur des examens de dépistage systématique, présentent des atteintes parenchymateuses relativement stables au cours du temps. Cela explique la difficulté d’identifier des critères robustes capables de prédire une évolution défavorable de la PID lors du suivi.

 

Mots clés : La pneumopathie interstitielle diffuse
Lien associé pubmed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28763468


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safety and efficacy profile of prucalopride in the treatment of systemic sclerosis (SSc)-related intestinal involvement: results from the open label cross-over PROGASS study

Titre article original : safety and efficacy profile of prucalopride in the treatment of systemic sclerosis (SSc)-related intestinal involvement: results from the open label cross-over PROGASS study

Nom auteurs : Vigone B, Caronni M, Severino A, Bellocchi C, Baldassarri AR, Fraquelli M, et al

  • rédacteur de la veille bibliographique:  Dr Sébastien SANGES (Lille)
  • Lien associé pubmed
  • Références :Arthritis Res Ther. 2017 Jun 20;19(1):145.

 

Résumé : L’atteinte digestive est très fréquente au cours de la sclérodermie systémique (SSc). L’hypomobilité du tube digestif induite par le processus fibrosant est en effet responsable de symptômes invalidants, comme le reflux gastro-oesophagien (RGO), les ballonnements et les troubles du transit. La prise en charge thérapeutique repose essentiellement sur l’utilisation des prokinétiques conventionnels, dont l’effet est généralement limité. Seul le cisapride, molécule de la famille des agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, a semblé faire la preuve de son efficacité mais a été retiré du marché du fait d’effets secondaires cardiaques liés à son manque de spécificité vis-à-vis de sa cible.

 

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L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques a de meilleurs résultats que les traitements conventionnels chez les patients atteints de sclérodermie systémique rapidement progressive

Titre article original : Autologous hematopoietic stem cell tranplantation has better outcomes than conventional therapies in patients with rapidly progressive systemic sclerosis

Nom auteurs : N. Del Papa, F. Onida, E. Zaccara, G. saporiti, W. Maglione, E. Tagliaferri, R. Andracco, D. Vincenti, T. Montemurro, L. Mircoli, C. Vitali, A. Cortelezzi

  • rédacteur de la veille bibliographique: Drs Anouk Soenen & Christian Agard
  • Lien associé pubmed
  • Références :Bone Marrow Transplant 2017 : 52 ; 53-58

 

Résumé :  Les molécules utilisées pour traiter la sclérodermie systémique diffuse (ScSd) rapidement progressive, telles que le cyclophosphamide (CYC), l’azathioprine (AZA), le méthotrexate (MTX), le rituximab, ou le mycophénolate (MMF), ont une efficacité partielle ou inconstante. L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AGSH) apparaît de plus en plus comme une option thérapeutique possible chez certains patients. Cette étude vise à évaluer l’efficacité de l’AGSH chez des patients atteints d’une ScSd rapidement progressive par rapport aux traitements immunosuppresseurs (IS) usuels. Lire la suite…

Transplantation du rein chez les patients atteints de sclérodermie systémique: une étude nationale multicentrique

Titre article original : Kidney transplantation in patients with systemic sclerosis: a nationwide multicenter study

Nom auteurs : Dominique Bertrand, Julien Dehay, Julien Ott, Rebecca Sberro, Charlotte Brunelle, Nassim Kamar, Charlotte Colosio, Valérie Chatelet, Laetitia Albano, Sophie Girerd, Vincent Audard, Christelle Barbet, Jacques Dantal, Didier Ducloux, Antoine Durrbach, Valérie Garrigue, Marc Hazzan, Anne-Elisabeth Heng, Christophe Mariat, Pierre Merville, Jean-Philippe Rerolle, Bruno Moulin, Dominique Guerrot

  • rédacteur de la veille bibliographique: Dr Alice BEREZNE
  • Lien associé pubmed
  • Références :Transplant International. 2017 Mar;30(3):256-265

 

Résumé : L’atteinte rénale au cours de la sclérodermie systémique (ScS) est dominée par la crise rénale sclérodermique (CRS). Le pronostic vital a été transformé par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion mais le pronostic rénal reste sombre avec plus de 50% des patients dialysés au décours. Cet article est une étude observationnelle rétrospective française, multicentrique, des patients sclérodermiques transplantés rénaux entre 1987 et 2013

Patients : Les patients ont été recrutés dans les 20 centres français de transplantation rénale. Les données recueillies ont été les causes d’insuffisance rénale initiale, les données concernant la greffe et son évolution, le traitement immunosuppresseur, et l’évolution de la ScS après greffe.
Résultats : 34 patients ont été inclus soit 36 transplantations. 2 étaient des transplantations donneurs vivants. 26/34 (76,4%) des atteintes rénales étaient liées à une CRS, 3/34 (8,8%) à une vascularite à pANCA et 5/34 (14,7%) d’autres causes. La transplantation a eu lieu 45 mois (5-153) après la mise en dialyse et 25 mois (3-141) après inscription sur liste d’attente.
1 patient sur 36 a présenté une dysfonction précoce, 5/36 une dysfonction tardive et 5/36 un rejet précoce. La perte du greffon survient chez 7 patients à 82 mois (1,5-167) en moyenne. La survie du greffon est de 97,2% et 92,8% à 1 et 5 ans. La survie globale était de 100%, 90,3% et 82,5% à 1, 3 et 5 ans. 3 patients vont présenter une rechute de CRS dont une sera responsable de remise en dialyse.
L’atteinte pulmonaire est un facteur de risque indépendant de mortalité (HR=10.5, 95% CI (1.1-96.7); p=0.03). 5/11 ScS aggravent leur atteinte cardiaque et 5/18 aggravent leur attente digestive.
Conclusion : Comparativement aux données de la littérature, la survie des patients transplantés semble supérieure aux patients avec CRS non transplantés. La transplantation doit être envisagée comme une option thérapeutique dans une population sélectionnée de patients sans atteinte pulmonaire sévère.

Mots clés : Crise rénale sclérodermique, transplantation rénale
Lien associé pubmed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28120425


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Les ulcères récurrents et chroniques dans la sclérodermie systémique: résultats à long terme du registre DUO

  • Matucci-Cerinic M, Krieg T, Guillevin L, Schwierin B, Rosenberg D, Cornelisse P, Denton CP.
  • Ann Rheum Dis. 2016 Oct;75(10):1770-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208121
  • Lien Pubmed:  Elucidating the burden of recurrent and chronic digital ulcers in systemic sclerosis: long-term results from the DUO Registry.
  • Bibliographie commentée par Brigitte GRANEL

udL’ulcère digital (UD) est une manifestation fréquente de l’atteinte vasculaire de la ScS. Il survient chez près de la moitié des patients. Ces ulcères sont souvent multiples, persistants ou récidivants. La présence d’UD a un impact sur la qualité de vie et sur l’activité professionnelle du patient. Il n’y a pas de véritable consensus dans la classification des UD et le clinicien a besoin de pouvoir déterminer les patients les plus à risque de complications ulcéreuses, afin de les prévenir du mieux possible.

Le registre Duo

Les auteurs analysent les données du registre DUO (Digital Ulcers Outcome) afin de déterminer les patients ayant une maladie ulcéreuse la plus sévère. Ce registre est un registre international, prospectif et observationnel. Les patients ayant un antécédent d’UD ou un UD lors de l’inclusion sont suivis de façon prospective. Les patients ayant un suivi d’au moins 2 ans et au moins 3 visites de suivi sont analysés. L’UD est défini comme une zone dénudée avec un bord défini et une perte de l’épiderme.

4534 patients sont dans le registre DUO et 1459 sont éligibles pour cette étude (suivi d’au moins 2 ans et au moins 3 visites de suivi).  Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ne sont pas statistiquement différentes du reste de la cohorte.

Parmi les patients ainsi sélectionnés, 33,2% (n=484) n’ont « pas d’UD » (= pas d’UD lors des visites de suivi), 9,4% (n=137) ont un « UD épisodique » (= seulement une visite de suivi avec ≥ 1 UD ou un nouvel UD, les autres visites ne retrouvent pas d’UD), 46,2% (n=674) un « UD récurrent » (≥ 2 visites de suivi avec ≥ 1 UD ou un nouvel UD, et ≥1 visite sans UD ou nouvel UD)et 11,2% (n=164) un « UD chronique » (≥ 1 UD ou un nouvel UD à chaque  visite de suivi). La médiane du nombre de visites de suivi sur les 2 ans est similaire dans chacune des catégories.

Des différences sont observées pour chacune des catégories pour plusieurs caractéristiques cliniques et le profil d’autoanticorps. Les patients dans la catégorie « UD chronique » sont plus jeunes à l’entrée dans le registre, ont un syndrome de Raynaud plus précoce, un UD à un âge plus jeune et ont une plus haute fréquence de fibrose pulmonaire, en comparaison avec la catégorie « UD récurrent ».

A l’inclusion, un antécédent d’au moins 3 UD est présent chez 8,9% des patients de la catégorie « pas d’UD », 14,1% chez les patients de la catégorie « UD épisodique », 23,1% chez les patients de la catégorie « UD récurrent » et 53,4% chez les patients de la catégorie « UD chronique ». Les patients de la catégorie « UD chronique » ont la plus haute proportion de positivité pour les anticorps anti-Scl70 (60,4%), et ceux de la catégorie « pas d’UD » la plus faible (36%).

Les patients de la catégorie « UD chronique » sont ceux qui ont le plus de consommation d’antalgiques, d’anti inflammatoires, d’antibiothérapie systémique, d’anti-canaux calciques et de traitements locaux pour les UD, suivis par les patients de la catégorie « UD récurrent », « UD épisodique », et enfin la catégorie « pas d’UD ». Le nombre de complications en lien avec les UD est plus important dans les catégories de patients « UD chronique » et « UD récurrent ».

Dans cette étude, un questionnaire d’évaluation fonctionnelle est rempli par 34-59% des patients, en fonction des catégories : l’altération au travail en lien avec les UD augmente en fonction du nombre d’UD (10% pour le groupe « pas d’UD » au maximum 50% pour le groupe « UD chronique »). Il en est de même pour le handicap quotidien (10% pour le groupe « pas d’UD » et au maximum 60% pour le groupe « UD chronique ») et la besoin d’aide (66% dans le groupe « UD chronique »).

Les facteurs prédictifs de complications des UD identifiés dans le groupe « UD chronique » sont : présence de manifestations gastro-intestinales et antécédent d’infection des parties molles.

Résultats

Cette étude, sur un long suivi des patients déjà à risque d’UD, identifie un groupe de patients ayant des « UD chronique » avec certaines caractéristiques cliniques et immunologiques.  Les patients de ce groupe  sont caractérisés par : une fréquence élevée de multiples UD, un syndrome de Raynaud précoce, un UD survenant à un âge plus jeune (41,7 ans versus 49,5 dans le groupe « pas d’UD »), patients avec une maladie grave avec fibrose pulmonaire, manifestation digestive et anti-Sc70 positifs) devront avoir une attention toute particulière par le clinicien et une intervention thérapeutique précoce. A noter qu’il y avait davantage de forme cutanée diffuse dans le groupe « UD chronique » et de forme cutanée « limitée » dans le groupe « pas d’UD » mais ce critère ne ressortait pas de façon significative.

Le point fort de cet article est l’importance de la cohorte de suivi des patients ayant au moins un UD, ce qui permet d’identifier quatre groupes évolutifs dont un groupe de patients « UD chronique ». Ceci permettra aussi d’homogénéiser les patients dans les essais cliniques sur les thérapeutiques préventives ou curatives des UD. Les limites de cet article sont les suivantes : le fait que pour bien catégoriser les patients, il faut un recul d’au moins 3 visites de suivi, soit environ 2 ans, et qu’il n’est pas étudié ici les UD d’une autre cause, comme la calcinose, ou l’origine mécanique des UD, responsable également d’une morbidité.

 

Brigitte GRANEL

Caractéristiques cliniques et vidéocapillaroscopiques évaluant le risque d’ulcères digitaux dans la sclérodermie systémique

capillaroscopieLes ulcères digitaux (UD) sont une complication fréquente au cours de la Sclérodermie systémique (ScS), avec une prévalence estimée à plus de 50%. Ils peuvent survenir dans les premières années de la ScS. Ils occasionnent douleurs et impotence fonctionnelle avec un impact significatif sur la qualité de vie. Les UD sont le plus souvent récidivants ou  persistants, avec une durée de cicatrisation longue. Du fait de l’impact clinique et médico économique important qu’ils engendrent, il est pertinent de chercher à évaluer quels en sont les facteurs de risque. Des études antérieures ont mis en évidence une association entre certaines anomalies capillaroscopiques et la survenue d’UD. Cette étude observationnelle prospective, multicentrique, internationale  avait pour but d’identifier les facteurs de risques cliniques et vidéocapillaroscopiques d’ulcères digitaux sur une durée de 6 mois.

Méthodes :

Ont été inclus des patients majeurs avec un diagnostic de ScS selon les critères ACR ou de Leroy et Medsger. Les patients devaient remplir au moins un des critères suivants : antécédent d’UD, et/ou une durée d’évolution de la maladie inférieure à 2 ans. Etaient exclus les patients ne pouvant réaliser de vidéocapillaroscopie et ceux ne présentant pas de sclérodactylie. Les patients étaient stratifiés en 2 groupes, selon la présence ou non d’un antécédent d’UD. Les patients poursuivaient tous leur traitement habituel. Le suivi était de 6 mois. L’analyse statistique était principalement réalisée par un modèle de régression logistique, avec un intervalle de confiance à 95% et p <0.05.

Résultats :

591 patients ont été inclus, dont 468 (79,2%) dans le groupe antécédent (ATCD) d’UD, et 123 dans le groupe sans ATCD d’UD. Dans le groupe ATCD, 103 patients ont développé des UD (22%), contre 5 (4,1%) dans le groupe sans ATCD au cours du suivi. Du fait du faible nombre d’UD dans le groupe sans ATCD, l’analyse fut réalisée dans le groupe ATCD.

La présence et le  nombre d’UD à l’inclusion étaient fortement prédictif de la récidive d’UD, en analyse multivariée (p<0.001). Le risque de récidive augmentait avec le nombre d’ulcères présents : Odds ratio (OR) à 2.109 (1.103-4, IC95%, p=0.0241) avec 1 UD, 3.221 (1.503-6.9, IC95%, p=0.002) avec 2 UD, et 6.16 (3-12.65, IC95%, p<0.0001) avec 3 UD ou plus. La présence d’ischémie digitale à l’inclusion était également associée à la récidive des UD : OR 3.194 (1.284-7.945, IC95%, p=0.012). Enfin, le nombre de capillaires par millimètre cube du majeur de la main dominante mis en évidence par vidéocapillaroscopie, était corrélé à une diminution des récidives d’UD au cours du suivi : OR 0.838 (0.735-0.955, IC95%, p=0.0082)

Conclusions :

Cette étude prospective internationale met en évidence 3 facteurs de risques principaux d’apparition d’ulcères digitaux  chez des patients ayant une ScS avec un ATCD d’UD. Un ATCD d’UD  et d’ischémie digitale est fortement prédictif d’une récidive d’UD. De plus, ce risque est proportionnel aux nombres d’UD présentés par les patients. Un nombre élevé de capillaires/mm3  en vidéocapillaroscopie sur l’index de la main dominante est en revanche un facteur protecteur, traduisant une maladie moins sévère. La recherche simple de ces facteurs de risque en pratique courante, pourrait aider le clinicien  à poser l’indication d’un éventuel traitement préventif en cas de risque élevé.

Identification of Rare Variants in ATP8B4 as a Risk Factor for Systemic Sclerosis by Whole-Exome Sequencing

D’après Gao L, Emond MJ, Louie T, Cheadle C, Berger AE, Rafaels N, Vergara C, Kim Y, Taub MA, Ruczinski I, Mathai SC, Rich SS, Nickerson DA, Hummers LK, Bamshad MJ, Hassoun PM, Mathias RA; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project, Barnes KC.

Lien de l’article original: Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):191-200.

 Reporter: Dr Laurence Michel

Background : En aout 2013, Okada et Plenge publiaient un éditorial dans Arthritis & Rheumatism proclamant que nous étions à l’ère «du séquençage de l’exome entier dans les pathologies rhumatismales ». Depuis, plusieurs études ont illustré le rôle fonctionnel de variants rares, identifiés par séquençage de l’exome ou de l’ensemble du génome, dans la susceptibilité et la progression des maladies auto-immunes. Dans cette étude, Gao et col. analysent la variation d’exome chez des patients atteints de sclérodermique systémique (SSc), y compris dans un sous-ensemble de patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), leur but étant de déterminer la contribution de variants rares comme modificateurs génétiques de l’expressivité, la pénétrance et la gravité de la SSc.

Méthodes :

Un séquençage d’exome a été réalisé chez 78 patients américains ou européens ayant une SSc, avec 35 patients sans hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et 43 patients atteints d’HTAP. Une association testant la probabilité cas-témoins pour des variants rares a été réalisée en utilisant le test d’association à noyau de séquences unifiées avec une pondération par critère optimal du noyau et ajustement pour échantillon de petite taille en comparant les patients SSc avec une population de référence de 3 179 contrôles de l’ensemble des 5500 données d’exome du « Exome Sequencing Project ». La réplication du génotypage a été réalisée dans un échantillon indépendant de 3 263 patients (415 patients atteints de ScS et 2 848 contrôles). Enfin, le profil d’expression de l’ARN messager a été effectué chez 61 patients atteints de sclérodermie (19 sans HTAP et 42 avec HTAP) et 41 contrôles correspondants.

Résultats :

Les résultats de cette étude cas-témoins décrivent le gène ATP8B4 (transporteur de phospholipides) comme un nouveau locus de susceptibilité et de progression de la sclérodermie, en démontrant une augmentation significative du risque de SSc avec ATP8B4 (P = 2,77 x 10-7). L’association observée entre le gène ATP8B4 et la SSc semble être induite par un seul variant faux-sens parmi les 64 variants du gène ATP8B4 testés : la mutation faux-sens c.1308 C> G (F436L, rs55687265), qui est étiquetée comme dommageable par un

algorithme bioinformatique, et associée au risque de SSc (P = 9,35 × 10-10, avec un odds ratio [OR] égal à 6,11). Ceci a été confirmé dans la cohorte de réplication (P = 0,012, OR 1,86) et une méta-analyse (P = 1,92 × 10-7, OR 2.5). D’autres gènes, notamment ceux impliqués dans le complexe ubiquitine E3 ligase-protéine (ASB10) ou encore « cyclic nucleotide gated channelopathies » (CNGB3) ainsi que HLA-DRB5 et HSPB2 (protéine de choc thermique 27) sont également associés à la SSC (P <10-7).

Une expression différentielle de l’ARNm du gène ATP8B4 dans les cellules mononucléées du sang périphérique a été observée chez les patients SSc par rapport aux témoins (P = 0,0005). Mis à part son rôle de transporteur de phospholipides, le gène ATP8B4 n’est pas bien connu et son implication dans une maladie auto-immune est nouvelle. Sa surexpression dans les cellules du sang périphérique des patients SSc ouvre de nouvelles perspectives concernant la pathogenèse de la sclérodermie et le développement de biomarqueurs.

Conclusion :

Ces données montrent que la mutation F436L et la surexpression du gène ATP8B4 sont associées à la sclérodermie chez des patients avec et sans HTAP, identifiant le gène ATP8B4 comme un facteur de risque génétique potentiel pour la SSC et ses complications vasculaires pulmonaires. De façon plus globale, elles contribuent à la masse croissante de preuves de l’implication de variants rares dans les maladies auto-immunes.

 

Mots clé (2 à 5) :SSc, HTPA, variant génétique, facteur de risque.

  • PMID: 26473621 [PubMed – in process]
  • PMCID: PMC4690763
  • doi: 10.1002/art.39449

La signature IFN de type I dans la Sclérodermie systémique

Veille biographique: Recherche physiopathologique

La signature de l’interféron de type I est présente dans la sclérose systémique avant la fibrose et pourrait contribuer à sa pathogénie travers une surexpression du gène de BAFF et la synthèse augmentée de collagène

D’après : The interferon type I signature is present in systemic sclerosis before overt fibrosis and might contribute to its pathogenesis through high BAFF gene expression and high collagen synthesis: Proposée  par le Dr Laurence MICHEL, INSERM U976. Centre Universitaire de Recherche en Dermatologie.

Auteurs: Brkic Z, van Bon L, Cossu M, van Helden-Meeuwsen CG, Vonk MC, Knaapen H, van den Berg W, Dalm VA, Van Daele PL, Severino A, Maria NI, Guillen S, Dik WA, Beretta L, Versnel MA, Radstake T

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov.gate2.inist.fr/pubmed/26371289

Distribution du score « Interféron de type I » (IFN score) chez les patients atteints d’une sclérodermie cutanée limitée (lcSSc) ou diffuse (dcSSc) versus des contrôles sains (HC). Les cas positifs sont en rouge.

Distribution du score « Interféron de type I » (IFN score) chez les patients atteints d’une sclérodermie cutanée limitée (lcSSc) ou diffuse (dcSSc) versus des contrôles sains (HC). Les cas positifs sont en rouge.

Background :

Cet article étudie la « signature IFN de type I » caractéristique des maladies autoimmunes, dans les stades précoces de la sclérodermie systémique (SSc), avant qu’une fibrose cutanée ne se développe.

Méthodes :

L’expression de 11 gènes induits par l’IFN de type I a été testée dans le sang total provenant de 30 témoins sains sans aucun signe d’autoimmunité, chez 12 sujets ayant un phénomène de Raynaud primaire, 19 patients avec une SSc très précoce, 7 patients avec une SSc sans fibrose cutanée, 21 avec une SSc cutanée limitée et 10 sujets avec une SSc cutanée diffuse. De plus, une corrélation entre l’activité de l’IFN dans les monocytes, l’expression de l’ARNm de BAFF (B cell activating factor) et les taux sériques de la fraction N-terminale du propeptide du procollagène III (PIIINP) a été testée.

Résultats :

chez tous les patients SSc, quel que soit le groupe, une signature IFN de type I élevée est détectée, avant même que la fibrose n’apparaisse. Un « score IFN » calculé à partir des taux d’ARNm des gènes associés à l’IFN permet d’établir une prévalence de cette signature : Témoins=3.3%; Raynaud=33.3%, SSc très précoce=78.9%, SSc sans fibrose=100%, SSc cutanée limitée =42.9%, SSc cutanée diffuse =70.0%. Dans les monocytes, un score IFN ≥4.12 distingue les contrôles des patients atteints de SSc avec une fibrose. De plus, les monocytes des patients ayant une signature IFN expriment des taux d’ARNm de BAFF que les monocytes des patients sans signature IFN, ceci étant corrélé à des taux de PIIINP sériques significativement plus élevés.

Conclusion :

Une signature IFN de type I est détectable chez les patients atteints de SSs dès premières phases de la maladie, avant même l’apparition d’une fibrose cutanée, ce quisuggère une contribution de cette signature dans la pathogenèse et la progression de la SSC via une stimulation de l’autoimmunité et de la fibrose.

Analyse profonde du protéome et CXCL4 comme biomarqueur dans la sclérodermie systémique

Veille biographique. D’après : Proteome-wide Analysis and CXCL4 as a Biomarker in Systemic: Proposée par le Pr Brigitte GRANEL, Marseille

Auteurs: L. van Bon, A.J. Affandi, J. Broen, R.B. Christmann, R.J. Marijnissen, L. Stawski, Farina, G. Stifano, A.L. Mathes, M. Cossu, M. York, C. Collins, M. Wenink, R. Huijbens, R. Hesselstrand, T. Saxne, M. DiMarzio, D. Wuttge, S.K. Agarwal, J.D. Reveille, S. Assassi, M. Mayes, Y. Deng, J.P.H. Drenth, J. de Graaf, M. den Heijer, C.G.M. Kallenberg, M. Bijl, A. Loof, W.B. van den Berg, L.A.B.Joosten, V. Smith, F. de Keyser, R. Scorza, C. Lunardi, P.L.C.M. van Riel, M. Vonk, W. van Heerde, S. Meller, B. Homey, L. Beretta, M. Roest, M. Trojanowska, R. Lafyatis, and T.R.D.J. Radstake   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4040466/

Background : L’identification de biomarqueurs associées à la sévérité ou la progression de la sclérodermie présente un intérêt majeur dans la prise en charge des patients dont la présentation clinique et l’évolution restent très hétérogènes. A ce jour, il n’y a pas de facteur prédictif d’atteinte viscérale. Le but de cette étude était d’identifier un rôle possible des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la pathogénèse de la sclérodermie.

Méthodes :

– 779 patients souffrant de sclérodermie (462 ayant une forme cutanée limitée, 317 avec la forme cutanée diffuse) pour la cohorte prinicpale.
– Pour l’étude de l’expression de CXCL4 dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes, des biopsies de peau étaient obtenues chez les patients avec la forme diffuse précoce et diffuse tardive.
– Le dosage plasmatique de CXCL4 était obtenu chez les patients atteints de sclérodermie dans différentes cohortes étudiées, chez les sujets sains, les patients lupiques, les patients avec une spondylarthrite ankylosante et une cirrhose hépatique.
– Une analyse protéomique était réalisée dans le surnageant des  cellules dendritiques plasmacytoïdes.
– La quantification des cytokines sécrétées était faite par test ELISA ou  Luminex.

Résultats :

L’analyse protéomique a montré que les cellules dendritiques plasmacytoïdes des patients avec la forme précoce et diffuse de la maladie secrétaient de façon différentielle par rapport aux témoins
sains des taux élevés de CXCL4. Des expériences de confirmation ont montré une élévation importante du CXCL4 (dosage ELISA) dans le surnageant des cellules dendritiques chez les patients
ayant une sclérodermie, en particulier la forme diffuse précoce, ainsi qu’une surexpression de l’ARN messager de CXCL4 dans les cellules dendritiques purifiées et une augmentation de la protéine CXCL4 dans les cellules dendritiques circulantes et de la peau des patients ayant une sclérodermie dans sa forme diffuse précoce.

Dans la cohorte de patients, le taux circulant de CXCL4 était très élevé en comparaison avec les sujets sains et étaient particulièrement élevé dans la forme diffuse précoce. Les mêmes résultats étaient observés dans la cohorte de réplication comprenant des patients avec sclérodermie, des sujets sains, des lupus, spondylarthrite ankylosante et cirrhose hépatique. Les patients sclérodermiques avec un taux élevé de CXCL4 avaient davantage de fibrose pulmonaire et d’hypertension artérielle pulmonaire.

L’analyse d’association entre le taux de CXCL4 et le phénotype retrouvait une corrélation entre CXCL4 et l’extension de la fibrose cutanée. Les patients avec des taux circulants élevés de CXCL4 (≥10 ng/mL) avaient davantage de fibrose pulmonaire et d’hypertension artérielle pulmonaire. Des taux élevés de CXCL4 étaient associés à un développement précoce de l’hypertension artérielle
pulmonaire.

Dans une cohorte suivie sur 18 moins, les auteurs montrent l’intérêt de CXCL4 comme biomarqueur capable de prédire l’altération de la DLCO (diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone), une plus grande prévalence de fibrose pulmonaire au scanner et une plus grande progression de la fibrose cutanée.

Conclusion :

les auteurs ont ainsi identifié un biomarqueur, le CXCL4, intéressant dans la sclérodermie car associé  à la forme diffuse précoce, au développement de la fibrose pulmonaire et l’hypertension artérielle pulmonaire. Ce marqueur semble intéressant en tant que facteur pronostic de sévérité de la maladie. CXCL4 est une chémokine aux effets anti-angiogéniques, profibrosantes et proinflammatoires. Les taux élevés de CXCL4 observés dans la sclérodermie pourraient expliquer au moins en partie le défaut de réparation vasculaire de la maladie, l’inflammation et le développement de la fibrose.