Protocole de recherche MSC: allogreffe de cellules souches mésenchymateuses

Le protocole MSC (PHRC 2011), coordonné par le Professeur Farge à Saint-Louis, évalue une thérapie innovante, l’allogreffe de cellules souches mésenchymateuses chez des patients présentant une sclérodermie systémique sévère.
Vous trouverez ci-dessous le diaporama de présentation de ce protocole MSC–SSc ainsi que son synopsis.

Le synopsis de l’étude

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Le diaporama

Rôle des populations lymphocytaires cytotoxiques circulantes dans la souffrance endothéliale au cours de la sclérodermie systémique (ScS)

Porteuse du projet : Audrey BENYAMINE (abenyamine@ap-hm.fr)

Service de Médecine Interne, Hôpital Nord, CHU Marseille
Laboratoire d’Hématologie du Pr Françoise Dignat-George,Université d’Aix-Marseille (AMU)
Vascular Research Center of Marseille (VRCM – UMRS1076)

Objectif : définir le rôle cytotoxique des populations lymphocytaires circulantes des patients atteints de ScS vis-à-vis de l’endothélium.

 Matériels et Méthodes : Nous étudierons en cytométrie en flux :

-le pourcentage et le phénotype des populations Lymphocytaires T (LT) γδ et Natural Killer (NK) de patients ScS ex vivo (n=15) et de témoins sains (n=15) (Figure 1).
lymphocyte T

Ceci comprendra la caractérisation phénotypique des LT γδ et NK (expression de marqueurs d’activation, de récepteurs aux chimiokines, de récepteurs aux molécules d’adhésion endothéliale, de récepteurs activateurs de cytotoxicité) ;

-les interactions fonctionnelles cellules immunes cytotoxiques de patients ScS/cellules endothéliales in vitro (capacités cytotoxiques des LT γδ et NK, couples ligand/récepteur impliqués, souffrance endothéliale) (Figure 1 et 2).

LT2

Résultats attendus: Contribuer à une caractérisation fonctionnelle des Lymphocytes T γδ et cellules NK, à une meilleure compréhension des processus de lésion/régénération endothéliale et au développement de biomarqueurs cibles dans la ScS.

Financement de projet du GFRS 2015-2016 : les 2 lauréats

L’annonce des projets de recherche retenus dans le cadre de l’appel d’offre pour financement par le GFRS, a été faite le 14 octobre 2015 à l’occasion de la journée annuelle du GFRS.

Le premier projet (Pr Jégo, Rennes) vise à caractériser la réponse des macrophages humains exposés à la silice.: voir l’article dédié.

le deuxème (Dr Benyamine, Marseille) vise à étudier l’intéraction des lymphocytes circulants sur l’endothélium au cours de la sclérodermie systémique: voir l’article dédié.

Les résultats obtenus seront présentés lors de la journée du GFRS de 2016, programmée le 23 novembre 2016 à Paris

Caractérisation de la réponse inflammatoire et pro-fibrosante des macrophages humains exposés à la silice cristalline

Titre complet: Caractérisation de la réponse inflammatoire et pro-fibrosante des macrophages humains exposés à la silice cristalline, un contaminant environnemental impliqué dans le développement de la sclérodermie systémique

Porteur du projet : Pr. Patrick Jégo (patrick.jego@chu-rennes.fr), Service de médecine interne CHU Rennes.

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune, caractérisée par une fibrose cutanée et pulmonaire et dont la survenue est favorisée par l’exposition à la silice cristalline. Les macrophages, de par leur activité de phagocytose, constituent la principale cible cellulaire de la silice et pourraient jouer un rôle majeur dans le développement de la fibrose pulmonaire. Une caractérisation globale de la réponse inflammatoire et pro-fibrosante des macrophages humains exposés in vitro à la silice cristalline serait donc particulièrement intéressante pour mieux mprendre les effets de ces particules.
Le stress oxydant est fortement impliqué dans la physiopathologie de la SSc. Ainsi, l’activation du facteur de transcription Nrf2, qui contrôle la réponse anti-oxydante, joue un rôle bénéfique dans de nombreuses pathologies respiratoires inflammatoires chroniques.

Cependant, son impact sur le développement de la SSc, notamment associée à la silice, est encore inconnu.

Dans ce contexte, ce projet vise à :

1) caractériser l’activation, par la silice, des macrophages issus de patients
2) évaluer les effets pro-inflammatoires et pro-fibrosants des macrophages
3) déterminer, dans une perspective thérapeutique, le rôle protecteur de Nrf2

Le projet, échelonné en 4 étapes majeures, est schématisé dans la figure suivante :

Patrick Jégo

La fraction vasculaire stromale issue du tissu adipeux chez les patients avec ScS. Un suivi à12 mois

L’equipe du Dr Brigitte Granel  publie ce mois ci dans Rheumatology un article médical autour de l’injection de la fraction vasculaire stromale issue du tissu adipeux chez les patients avec ScS. Un suivi 12 mois apres l’injection.

Vous trouverez ci dessous le résumé en francais et les liens vers le site de  Rheumatology.


D’après : Autologous adipose-derived stromal vascular fraction in patients with systemic sclerosis: 12-month follow-up

Perrine Guillaume-Jugnot; Aurelie Daumas; Jeremy Magalon; Elisabeth Jouve; Pierre-Sebastien Nguyen; Romain Truillet; Stephanie Mallet; Dominique Casanova; Laurent Giraudo; Julie Veran; Francoise Dignat-George; Florence Sabatier; Guy Magalon; Brigitte Granel
Rheumatology 2015;
doi: 10.1093/rheumatology/kev323

Résumé

L’atteinte de la main contribue grandement au handicap et à la réduction de la qualité de vie chez les patients atteints de sclérodermie systémique (ScS). La fraction vasculaire stromale issue du tissu adipeux (ADSVF) est reconnue comme une source facilement accessible de cellules multipotentes ayant un effet trophique et régénératif. L’évaluation de la sécurité et l’efficacité clinique à 6 mois de l’injection d’ADSVF dans les doigts de patients atteints de ScS a déjà été rapportée. L’objectif ici était de décrire l’efficacité à 12 mois de cette même cohorte. Continue reading

Eular 2015: recommandations

L’EULAR actualise les recommandations 2009…

Un travail mené au sein de l’EULAR vise à actualiser les recommandations 2009 pour le traitement de la ScS (Kowal-Bielecka O, et al.). Seize recommandations plus ou moins fortes (A, B, C, D) sont en cours d’élaboration définitive. Les inhibiteurs de PDE5 feront l’objet d’un commentaire concernant leur utilisation possible dans le PR et les UD de la ScS. Il en de même pour la fluoxétine dans le PR. Les nouveaux traitements de l’HTAP (macitentan, riociguat) y figureront également. Un niveau A est prévu pour le recours à l’autogreffe de cellules souches périphériques chez des patients bien sélectionnés (bilan cardiaque notamment) avec ScS diffuse rapidement progressive.

eular_congress 2016

 

agard_1407499170443-jpgRédacteur: Pr C. Agard, CHU de Nantes

 

 

Luc-Mouthon-rvb-inflamex-150x150Relecture: Pr L. Mouthon, Hop.Cochin

EULAR 2015: Recherche fondamentale

Un nouveau médiateur de la fibrogénèse de la ScS : Ephrin-B2…

Le rôle de la molécule Ephrin-B2 dans la fibrogénèse de la ScS a été étudié (Lagares D., et al.). In vitro, Ephrin-B2 induit la différenciation myofibroblastique des fibroblastes dermiques. Les souris traitées par Ephrin-B2 développent une fibrose dermique. Les souris KO pour cette molécule sont protégées de la fibrose à la bléomycine. Par ailleurs, Ephrin-B2 stimule le chimiotactisme des fibroblastes en se liant au récepteur EphrinB3/Ephrin B4. Neutraliser ce dernier récepteur pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique expérimentale de la ScS.

 

Premiers travaux sur les ARN longs non codants…

Certains ARN longs non codants, comme MIR503HG, pourraient intervenir dans la pathogénie de la ScS (Pachera E, et al.). Il a été montré une surexpression cutanée de MIR503HG au cours de la ScS. Les fibroblastes cutanés invalidés (KO) pour MIR503HG se caractérisent par une baisse de la synthèse de collagène et de fibronectine.

 

Les monocytes se différencient en myofibroblastes…

Sous condition de stimulation (TGFβ, IL-4,…), les monocytes CD14+ cultivés à partir du sang périphérique des patients sclérodermiques peuvent se différencier en myofibroblastes, de manière dépendante des voies de signalisation impliquant Fra-2 et Wnt (Haunerdinger V, et al.). L’hypothèse des auteurs est que cette propriété pourrait être impliquée dans la genèse de l’atteinte myocardique de la ScS.

 

Un rôle joué par les macrophages M2 pro-fibrotiques ?…

Certains macrophages, « alternative activated macrophages » ou M2, sont des producteurs de TGFβ. Ces cellules, CD14+ CD206+ CD204+, sont retrouvées à des taux plus importants dans le sang de patients sclérodermiques (Soldano S, et al.). Ces cellules sont également détectées au sein de l’infiltrat inflammatoire de la peau lésée de patients. L’endothéline-1 (ET-1) est capable d’activer des monocytes au repos, qui deviennent alors des M2 pro-fibrotiques. Par ailleurs, le sérum de patients sclérodermiques, de même que l’ET-1, augmente l’expression génique de CD206 et CD204 sur des cultures de macrophages (Soldano S, et al.).

 

L’interleukine-35, nouvel acteur de la pathogénie de la ScS ?…

L’IL-35 est une cytokine anti-inflammatoire avec une activité suppressive sur les lymphocytes T. Les taux sériques d’IL-35 ont été retrouvés plus élevés chez les patients sclérodermiques par rapport aux contrôles (Dantas AT, et al.), sans différence entre formes diffuses et limitées. Les patients avec PID semblent avoir les taux sériques d’IL-35 les plus élevés. Une autre équipe a confirmé ces résultats, mais a de plus, retrouvé une sur-expression génique et protéique d’IL-35 dans la peau et sur des fibroblastes dermiques en culture de patients sclérodermiques (Tomcik M, et al.). En culture, cette expression augmente en condition de stimulation par du TGFβ. Par ailleurs, l’IL-35 induit l’activation de fibroblastes. Pour cette équipe, l’élévation sérique de l’IL-35 est corrélée aux sclérodermies récentes, à un stade inflammatoire.

 

 

Eular 2015: Formes cliniques particulières de ScS

La sclérodermie systémique à anticorps anti-ARN pol III, une entité singulière…

Parmi 11399 patients de la base EUSTAR, 4986 ont eu une recherche d’anticorps (AC) anti-ARN polymérase III, dont 223 sont positifs (4,5%). Les patients anti-ARN pol III+ et anti-ARN pol III- ont été comparés (Lazzaroni MG, et al.). Les patients anti-ARN pol III+ sont plus souvent des hommes (24 vs 14%), avec une forme diffuse (55 vs 28%). Les crises rénales sont plus fréquentes (10 vs 1%), de même que l’estomac pastèque. Le lien entre AC anti-ARN pol III et néoplasie a été confirmé (18% vs 8%), notamment les néoplasies synchrones (M-6 à M+12) du diagnostic de ScS (5,6% vs 0,7%).

 

Association anticorps anti-PM/Scl et cancer…

Une étude monocentrique a étudié 70 patients sclérodermiques anti-PM/Scl+, soit 3,1% de la cohorte (Bruni C, et al.). Ces patients ont souvent une atteinte interstitielle pulmonaire, digestive et musculaire. 68% avaient un AC anti PM/Scl 75-100, 8% un anti PM/Scl 75 et 23% un anti-PM/Scl 100. Une association significative a été trouvée entre anti-PM/Scl 100 et néoplasie, survenant dans 1/3 des cas dans les 36 mois suivant le diagnostic de ScS. Il s’agissait d’adénocarcinome mammaire notamment, mais aussi de cancer pulmonaire ou d’hémopathie.

 

Sclérodermie systémique juvénile, plutôt des formes diffuses…

La cohorte internationale de ScS juvéniles, incluant actuellement 39 cas (77% de filles, 3 à 16 ans), a été présentée (Foeldvari I et al.). L’âge moyen de début du phénomène de Raynaud (PR) est de 9,7 ans, 74% sont des formes diffuses, 8 ont un syndrome de chevauchement, 11 ont une PID, 2 une HTAP.

 

 

APPEL D’OFFRE GFRS 2015-2016

FINANCEMENT PROJET DE RECHERCHE SUR LA SCLERODERMIE SYSTEMIQUE 2015-2016

index Le Groupe Francophone de Recherche sur la Sclérodermie (GFRS) est heureux d’annoncer l’appel d’offre pour le financement de projets de recherche sur la sclérodermie systémique.

L’appel d’offre est désormais clos. 5 projets ont été proposés et les résultats seront annoncés a partir du 18 septembre.Rendez vous à la la journée du GFRS du 14 octobre pour une présentation des projets selectionnés.

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Scleroderma Day 2015

Journée de la Sclérodermie Systémique

Tous les 29 Juin,  la journée mondiale de la Sclérodermie est organisée dans les différents pays membres de la FESCA (Fédération Européenne des Associations de Patients Sclérodermiques)

Cette journée est  célébrée dans toute l’Europe, en Australie, aux Etats-Unis, au Brésil, au Chili et dans de nombreux autres pays afin de sensibiliser la population à la sclérodermie et pour les personnes atteintes de sclérodermie.

En France, pour la 7ème année, des réunions d’informations sur la sclérodermie sont organisées.

Vous trouverez les dates des réunions progressivement ci-dessous: Les programmes sont dans l’agenda ( accueil)

LilleA Lille:  Service de Médecine Interne du CHRU de LILLE

De 14h à 16h :INSTITUT DE FORMATION GERNEZ RIEUX (près de l’Hôpital Huriez)  Amphithéâtre B 2 rue du Docteur Schweitzer 59037 LILLE Cedex

dijonA Dijon

Lieu : salle BCC C02024 – Bocage central – Bd de Lattre de Tassigny – 21000 DIJON
(Un fléchage sera indiqué à partir des halls A et B de Bocage Central)

A Grenoble

Lieu : 29 juin de 14h à 17h au CHU de Grenoble : ateliers médecins-patients, conférence et  mise au point sur les travaux de recherche . (Programme en cours de finalisation)

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A Marseille

Lieu :25 septembre  2015,  amphithéatre du pavillon Etoile, Hopital Nord de Marseille, chemin des Bourrely, 13915 MARSEILLE . (Programme en cours de finalisation)

A Paris St LouisP1040720_Paris_X_hôpital_Saint-Louis_rwk

REUNION ANNUELLE :Mardi 23 juin 2015    de 11h – 15h
Salle Henri IV, Hopital Saint-Louis Paris 10ème