Présenté lors du congrès de la SNFMI 2016 par le Pr D. LAUNAY
Les samedi 21 et dimanche 22 mai 2016 a eu lieu à Alger le premier cours sur la sclérodermie systémique, sous l’égide de l’African League Against Rheumatism (AFLAR), de la Ligue Algérienne Anti-Rhumatismale (LAAR) et du Groupe Francophone de Recherche sur la Sclérodermie (GFRS). Le samedi était consacré à des enseignements théoriques et le dimanche à des ateliers pratiques au lit du patient dans le service de Rhumatologie de l’hôpital de Ben Aknoun pour aborder la mesure du score de Rodnan et la capillaroscopie.
Vous trouverez ci-dessous le programme, les diaporamas des exposés effectués à l’occasion de ces ateliers, ainsi que quelques photos.
Pr Luc Mouthon
Le Programme
Les diaporamas
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Les Images
Le tocilizumab
Contexte :
L’interleukine 6 (IL6) semble jouer un rôle dans la pathogénèse de la sclérodermie systémique (ScS). Cette cytokine oriente la différenciation des lymphocytes vers un profil Th17 pro-inflammatoire. De plus, elle favorise la différenciation des fibroblastes en myofibroblates, favorisant la production de protéines de la matrice extra-cellulaire comme le collagène. Les fibroblastes dermiques de patients ayant une ScS sur-expriment l’IL6 de manière constitutive, et ces patients ont aussi une élévation du taux sérique d’IL6, d’autant plus que la fibrose cutanée est sévère, et que l’atteinte interstitielle pulmonaire s’aggrave. Dans des modèles murins de ScS, le blocage de la voie de l’IL6 a un effet anti-fibrosant. Cette étude de phase 2a a pour objectif d’évaluer de façon prospective et randomisée, contre placebo en double aveugle, l’efficacité et la tolérance du tocilizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL6, dans la ScS.
Le tocilizumab empêche la fixation d’IL6 sur son récepteur
Méthodes :
Ont été inclus des patients atteints de ScS diffuse, avec une atteinte cutanée au-delà des coudes et/ou des chevilles. L’évolution de la maladie devait être inférieure à 5 ans depuis l’apparition des premiers signes (hors Raynaud), et avec un score de Rodnan modifié (mRSS) initial entre 15 et 40. La fibrose cutanée devait être évolutive, et associée à au moins un des critères biologiques suivants : CRP≥10mg/L, VS≥28 mm/h, plaquettes≥330G/L.
87 patients ont été inclus, 43 dans le groupe tocilizumab (1 injection hebdomadaire de 162mg par voie SC), et 44 dans le groupe placebo. Le suivi était de 48 semaines. Le principal critère de jugement était l’amélioration du score mRSS à la 24ème semaine. Les critères secondaires étaient l’évaluation du mRSS à 48 semaines et divers scores de qualité de vie et d’évaluation subjective de la maladie (HAQ DI, échelle visuelle analogique patient/clinicien, FACIT score). Les évolutions de la capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion du CO ont également été analysées.
Résultats :
A la 24ème et 48ème semaine, il n’était pas noté de différence significative concernant la variation du score de Rodnan modifié. A S24, la variation du mRSS était en moyenne de -3,92 dans le groupe tocilizumab, et de -1,22 dans le groupe placebo (p=0,0915). Il n’y avait pas non plus de différences significatives sur les scores de qualité de vie. Parmi les patients ayant eu une amélioration du mRSS à S24, il était noté une stabilisation ou une amélioration du mRSS à S48 dans 68% des cas dans le groupe tocilizumab versus 44% dans le groupe placebo.
A S24, la CVF se détériorait de manière plus importante dans le groupe placébo (-171 mL en moyenne) par rapport au groupe tocilizumab (-34mL en moyenne, p=0,0368). Cette différence n’était pas retrouvée de manière significative à S48. A S24, 3% seulement des patients du groupe tocilizumab avaient une diminution de plus de 10% de la CVF, contre 19% dans le groupe placebo. Ces proportions étaient respectivement de 10% et de 23% à S48. Concernant la DLCO, il n’était pas noté de différence significative entre les deux groupes.
L’incidence des effets indésirables graves étaient similaires dans les deux groupes. Il était noté davantage d’effets indésirables graves d’origine infectieuse dans le groupe tocilizumab, alors que les effets indésirables d’ordre cardiaque, digestif et rénal étaient plus fréquents dans le groupe contrôle, possiblement en lien avec la progression de la ScS. Il était rapporté 1 décès dans le groupe placebo (défaillance cardiaque), et 3 dans le groupe tocilizumab (arythmie, défaillance multiviscérale, infection pulmonaire), dont 1 imputé au médicament.
Conclusion :
Cet essai randomisé international ne démontre pas formellement le bénéfice du tocilizumab sur l’amélioration du mRSS dans la ScS diffuse progressive, même si une tendance au ralentissement de la fibrose cutanée se dégage. Outre ses effets jugés encourageants sur l’atteinte cutanée, le tocilizumab semble également ralentir la détérioration de la CVF. Concernant les effets secondaires, le sur-risque infectieux lié au tocilizumab est comparable à ce qui est décrit dans la littérature. Ces données préliminaires nécessitent une confirmation, et un essai randomisé de phase III permettra de préciser l’intérêt du tocilizumab dans la ScS diffuse.
La 3ème journée de la filière des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares (FAI2R) consacrée à la sclérodermie systémique aura lieu le jeudi 24 novembre 2016 à la faculté de médecine Paris Descartes à Paris. Vous trouverez ci-dessous le programme de cette journée.
JEUDI 24 NOVEMBRE 2016DE 10H À 16H30 |
PARIS – UNIVERSITÉ DESCARTES(Lieu exact à confirmer) Pavillon 3 Rez-de-chaussée 15 rue de l’École de Médecine – 75006 Paris
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| Modérateurs : Pr Yannick ALLANORE et Dr Marie-Élise TRUCHETET | ||
| 10H00 – 10H30 | Revue de la littérature des 12 derniers mois | Pr. Christian AGARD
(20 minutes + 10 minutes de discussion) |
| 10H30 – 11H00 | Quelles recommandations en cas d’anesthésie générale ? | Pr. Luc MOUTHON
(20 minutes + 10 minutes de discussion) |
| 11H 00– 11H30 | Calcinose sous-cutanée : le point de vue du chirurgien, le point de vue du dermatologue
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Dr. Guillaume WAVREILLE
(10 minutes + 5 minutes de discussion) Dr. Patricia SENET (10 minutes + 5 minutes de discussion) |
| 11H30 – 12H00 | Données récentes issues de la base EUSTAR | Pr. Yannick ALLANORE
(20 minutes + 10 minutes de discussion) |
| 12H00 – 12H15 | Échelle de qualité de vie des patients, projet ScléroID | Mme Yanne PERRIAULT
(10 minutes + 5 minutes de discussion) |
| 12H15 – 12H30 | La vie de l’Association des Sclérodermiques de France : Partenariat avec les médecins | Mme Dominique GODARD
(10 minutes + 5 minutes de discussion) |
| 12H30 – 13H15 | Buffet sur place |
| Modérateurs : Pr Luc MOUTHON et Pr Brigitte GRANEL | ||
| 13H15 – 13H30 | Filière FAI²R : Bilan 2 ans après sa création | Dr. Hélène MAILLARD
(10 minutes + 5 minutes de discussion) |
| 13H30 – 14H00 | Protocoles thérapeutiques industriels et non industriels en cours actuellement en France | Dr. Jérôme AVOUAC
(20 minutes + 10 minutes de discussion) |
| 14H00 – 14H30 | Réflexion sur la classification capillaroscopique de Cutolo et intérêt dans le suivi des patients | Pr. Joël CONSTANS
(20 minutes + 10 minutes de discussion) |
| 14H30 – 15H00 | Les atteintes macrovasculaires de la sclérodermie systémique | Pr. Patrick JÉGO
(20 minutes + 10 minutes de discussion) |
| 15H00 – 15H30
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Grossesse et sclérodermie systémique : quels risques, quelle surveillance, quelle attitude pratique | Dr. Vincent SOBANSKI
(20 minutes + 10 minutes de discussion) |
| 15H30 – 16H00 | Questions-réponses | |
La 90è journée de médecine de la société médicale des hôpitaux de Paris a eu lieu le 20 mai 2016 à Paris. cette journée était entièrement consacrée à la sclérodermie systémique.
Voici les diaporamas présenté par les Drs Christian Agard et Alice Berezné. D’autres diaporamas seront bientôt en ligne…
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Le 4è congrès mondial sur la sclérodermie systémique s’est déroulé du 18 au 20 février 2016 à Lisbonne, au Portugal, avec au programme, une cinquantaine de communications orales et plus de 400 communications affichées. Le GFRS vous propose le résumé des principaux travaux présentés à cette occasion (Pr C. Agard, Pr L. Mouthon, Pr D. Launay, Dr B. Imbert) Lire la suite…
Background :
Actuellement, pour évaluer l’importance de la fibrose cutanée dans la sclérodermie systémique (SSc), seul le score de Rodnan, méthode semi-quantitative, est unanimement reconnue. Ce score a été introduit en 1979 et est utilisé partout dans le monde. Il existe cependant de grandes variations inter et intra individuelles selon les examinateurs. Il est donc nécessaire d’avoir une évaluation plus précise et objective de l’importance de l’infiltration cutanée.
Jusqu’à présent peu de données sur l’évaluation objective de l’atteine cutanée de la SSc sont disponibles. Des marqueurs biologiques ont été testés, telle que la protéine « cartilage oligomeric matrix protein » (COMP) sérique, mais ils ne sont qu’un reflet indirect de l’importance de l’infiltration cutanée et surtout ils peuvent être également augmentés en cas d’autre atteinte fibrosante notamment pulmonaire. Plus récemment a été développée l’échographie cutanée en haute fréquence qui rend possible une évaluation objective et quantitative de l’épaisseur cutanée ainsi que de l’échogénécité cutanée au cours de la SSc. La variabilité inter et intra observateurs de cet examen est bien moindre qu’au cours du score de Rodnan. En revanche, il y a peu de données sur l’évolution longitudinale des paramètres obtenus . Dans la présente étude, les auteurs avaient comme objectif d’évaluer les changements de l’épaisseur cutanée chez des patients ayant une forme récente de SSc grâce à l’échographie en haute fréquence durant une période d’un an de suivi avec une comparaison par rapport aux autres méthodes d’évaluation de la fibrose cutanée.
Méthodes :
75 patients SSc selon les critères ACR EULAR 2013 ont été inclus. Ils avaient tous une durée de la maladie de moins de 3 ans d’évolution et ont été suivis durant un an par le même examinateur. Etaient évalués le score de Rodnan, des biomarqueurs de type COMP et un score de handicap de la main. Tous les patients ont bénéficié d’une évaluation par échographie en haute résolution (20 Mega hertz) qui permettait de mesurer à la fois l’épaisseur cutanée mais également l’échogénécité du derme. Celle-ci était réalisée sur 5 sites anatomiques.
Résultats :
En terme de caractéristiques de base, 56% des patients présentaient une SSc cutanée limitée avec un score médian de Rodnan à 10.5 et une durée médiane d’évolution de la maladie de 11 mois. Lors du suivi à 1 an, le score de Rodnan passait de 10 à 9 en médiane et le taux sérique de COMP restait stable. Concernant les données de l’échographie en haute résolution, l’épaisseur cutanée était corrélée de manière inverse avec l’échogénécité cutanée. D’autre part, plus l’épaisseur cutanée était élevée au départ, plus celle-ci se réduisait lors du suivi et ce de manière significative. L’épaisseur cutanée totale passait de 8.53 à 8.28 mm ce qui était significatif et particulièrement marqué au niveau de la poitrine avec des tendances au niveau de l’avant-bras et de la jambe. En revanche il n’y avait pas de de variation significative de l’échogénécité cutanée. De manière intéressante, il existait des corrélations significatives entre le score d’épaisseur cutanée en échographie en haute définition et le taux sérique de COMP, le score de Rodnan et le score de handicap de la main à la fois en baseline mais également lors du suivi. Ceci était également vrai avec l’échogénécité du derme en sachant que si la relation entre le score cutané total en échographie et les différents autres paramètres étaient une corrélation positive, la corrélation était négative pour l’échogénécité. De manière intéressante, on notait également une corrélation entre le changement de l’épaisseur cutanée totale à l’échographie en haute résolution, le changement de taux sérique de COMP, le changement du score de Rodnan et le changement du score du handicap de la main.
Conclusion :
La fibrose est complexe à évaluer de manière objective mais cette étude démontre que l’échographie cutanée en haute résolution évalue de manière objective l’épaisseur cutanée et est bien corrélée au score de Rodnan ainsi qu’au score de handicap de la main, ce qui lui confère une validité importante. Ceci à terme pourrait devenir un moyen plus objectif et reproductible d’évaluer l’épaisseur cutanée lors des essais thérapeutiques et pourrait s’affranchir d’éventuelles variations inter et intra examinateurs.
Mots clé (2 à 5) :
Sclérodermie systémique, épaisseur cutanée, échographie, fibrose.
Lien pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584645
Contexte:
Le TGF-β joue un rôle majeur dans la sclérodermie systémique (ScS), notamment en stimulant la synthèse de collagène et la différentiation des myofibroblastes. Pourtant, les mécanismes conduisant à une production aberrante de TGF-β et à une fibrose persistante restent mal connus.
Le travail présenté ici a étudié le rôle potentiel du récepteur de l’immunité innée Toll-like receptor 9 (TLR9), seul TLR à reconnaître les motifs CpG des acides désoxyribonucléiques (ADN) bactériens et mammifères, y compris l’ADN mitochondrial dans la ScS. En effets des arguments tels que la présence du virus Epstein-Barr dans des fibroblastes et cellules endothéliales de biopsie de peau de patients atteints de ScS et la mise en évidence de ligands de TLR9 dans des maladies auto-immunes suggèrent le rôle potentiel de ce récepteur dans la physiopathologie de la ScS.
Méthodes:
Dans ce travail, les auteurs ont évalué :
Résultats:
Comparativement à la peau de sujets sains, TLR9 a été retrouvé surexprimé dans le derme de biopsies de peau de patients, indépendamment du stade de la maladie et co-localisé avec des myofibroblastes. Comparativement à celle de fibroblastes de sujets sain, l’expression de TLR9 dans des fibroblastes de patients atteints de ScS était trois fois plus importante. De plus, l’analyse génétique de biopsies de peau de patients atteints a retrouvé une signature TLR9 suggérant une activation de l’ensemble de la voie TLR9.
Le ligand de TLR9, CpG-A, a induit une stimulation des fibroblastes humains explantés (stimulation dose-dépendante des ARN messagers de Coll1a, Colla2, ASMA, PAI-1 et COMP, augmentation de la production de collagène de type 1, maturation de myofibroblastes, augmentation de l’effet pro-contractile du TGF-β, et augmentation de la migration des fibroblastes). Ces effets, en partie liés à une production et une activation du TGF-β, sont inhibés par une transfection avec un siRNA TLR9, et par l’utilisation soit d’un inhibiteur de CpG, soit de bortezomib.
Une augmentation de l’expression de TLR9 par les myofibroblastes dermiques en fonction du temps a été retrouvée dans les deux modèles murins de fibrose.
Conclusion :
L’expression et la signalisation dépendante de TRL9 sont augmentées dans les biopsies de peau de patients atteints de ScS et dans les myofibroblastes de peau lésée de souris développant une fibrose cutanée. Les ligands du TLR9 sont capables d’induire une réponse fibrosante liée au TGF-β. Ce travail suggère que TLR9 ou ses partenaires pourraient avoir un rôle majeur dans la fibrose et constituer de nouvelles pistes thérapeutiques dans la ScS.
Références
PMID: 26946325 [PubMed ]
doi: 10.1002/art.39655
Les 12 et 13 Février 2016 ont eu lieu des ateliers sur la sclérodermie à l’Université de l’hôtel Dieu de Beyrouth
La matinée du Samedi 13 février 20167 a été consacrée a des exposés centrés sur les manifestations rénales de la sclérodermie et la prise en charge des malades sclérodermique. L’après-midi a été consacré à un atelier pratique. Les résidents présentaient chaque observation de patient sous forme d’un diaporama. Le Pr Mouthon a interrogé et examiné quatre patients sclérodermiques avec les participants qui étaient majoritairement des médecine internistes, DES, assistants ou médecins séniors. Ces ateliers pratiques ont été très appréciés par nos collègues libanais.
– Modérateurs :
– 10h-10h20 : Cas clinique d’introduction [Raynaud, signes cutanés, capillaroscopie] (Dr Mouin Jammal)
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– Modérateurs :
– Modérateurs :
– 17h30-18h : Discussion d’un cas clinique (Dr Doumit Chahwane)
– Modérateurs :
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– Le jeudi 10 mars 2016, de 15h30 à 20 heures, un atelier pratique de prise en charge des patients sclérodermiques a été organisé par la Société Libanaise de Médecine interne qui a invité de nombreux membres de la Société Libanaise de Rhumatologie. Les résidents présentaient chaque observation de patient sous forme d’un diaporama. Les données de la capillaroscopie, des EFR, de l’échographie cardiaque et du test de marche étaient présentées. Ensuite le(la) patient(e) était interrogé et examiné par le Pr Mouthon ainsi que par les participants.
Titre original: Inhibition of angiogenesis by platelets in systemic sclerosis patients.
Background :
Les principales lésions observées au cours de la Sclérodermie systémique (ScS) incluent la microvasculopathie, la fibrose périvasculaire et interstitielle, l’altération de l’angiogénèse et l’autoimmunité. Principal acteur cellulaire impliqué dans l’hémostase et la thrombose, les plaquettes ont aussi un rôle important dans le maintien de l’intégrité vasculaire, l’angiogénèse, l’inflammation et la fibrose. Le but l’article est de comprendre la contribution des facteurs dérivés des plaquettes chez les patients atteints de ScS en analysant leurs effets sur l’angiogénèse (formation de tubules par les cellules endothéliales microvasculaires humaines dermiques – DMVEC), la sécrétion de cytokines profibrosantes et pro inflammatoires et la prolifération des fibroblastes. Les auteurs souhaitent ainsi mieux comprendre l’implication des plaquettes dans la pathologie de la ScS.
Méthodes :
Les plaquettes de 30 patients ayant une ScS (âge moyen 51,3 ans), et de 12 sujets sains (41,9 ans) étaient étudiées. L’angiogénèse était évaluée par la formation de tubules par les DMVEC sur Matrigel et les facteurs dérivés des plaquettes comme l’isoforme anti-angiogénique du vascular endothelial growth factor (VEGF165b). Le taux de CD40L, la sécrétion de cytokines inflammatoire et de sérotonine intraplaquettaire étaient analysés. L’effet du surnageant plaquettaire sur la prolifération des fibroblastes et l’expression de l’α-SMA étaient étudiés.
Résultats :
Le surnageant des plaquettes de patients souffrant de ScS a un effet inhibiteur sur la formation de microtubules des DMVEC en culture Matrigel (p < 0,01). Après mise en culture (6h) avec le surnageant des plaquettes de patients ScS, un taux élevé d’endothéline-1 (ARNm) dans les DMVEC était observé, en comparaison aux sujets témoins (p < 0,05). Chez les témoins, le taux d’endothéline 1 était significativement diminué, en comparaison avec les DMVEC non stimulées (état basal). La sécrétion de l’isoforme VEGF165b était significativement plus haute (p < 0,05) dans le surnageant des plaquettes de patients ScS que des témoins, et le ratio VEGF165b/VEGF était augmenté en comparaison aux sujets sains (tendance statistique, n = 12; p = 0,071). Une sécrétion élevée du transforming growth factor β (p < 0,01) et du CD40L (p < 0,01) était observée par les plaquettes des patients souffrant de ScS. Le taux de sérotonine intraplaquettaire était plus bas chez les patients ayant une forme cutanée diffuse SSc comparé à ceux avec une forme limitée et chez les témoins (p < 0,05).
Un effet prolifératif et une surexpression de l’α-SMA sur les fibroblastes en culture était observé, en comparaison à l’effet obtenu chez les sujets témoins.
Conclusion :
De par les résultats observés (effet antiangiogénique, sécrétion de VEGF165b, effet proinflammatoire et profibrosant), cette étude suggère que les plaquettes pourraient être associées aux lésions microvasculaires, au défaut de la réparation vasculaire et à la fibrose chez les patients souffrant de ScS.
Auteur du Résumé: Pr Brigitte Granel:
Service de médecine interne
CHU de Marseille – Hôpital Nord
FRANCE
Lien pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584613
SPIN-MAIN : LA PREMIÈRE BOÎTE À OUTILS SPIN ACCESSIBLE AU PUBLIC, POUR LA MOTRICITÉ DE LA MAIN
Association des Sclérodermiques de France
