Un diaporama par le Pr Chrisitan AGARD, CHU de NANTES Présenté en Septembre 2015 pour la Société de Néphrologie de l’Ouest
Le patient sclérodermique en néphrologie
L’equipe du Dr Brigitte Granel publie ce mois ci dans Rheumatology un article médical autour de l’injection de la fraction vasculaire stromale issue du tissu adipeux chez les patients avec ScS. Un suivi 12 mois apres l’injection.
Vous trouverez ci dessous le résumé en francais et les liens vers le site de Rheumatology.
D’après : Autologous adipose-derived stromal vascular fraction in patients with systemic sclerosis: 12-month follow-up
Perrine Guillaume-Jugnot; Aurelie Daumas; Jeremy Magalon; Elisabeth Jouve; Pierre-Sebastien Nguyen; Romain Truillet; Stephanie Mallet; Dominique Casanova; Laurent Giraudo; Julie Veran; Francoise Dignat-George; Florence Sabatier; Guy Magalon; Brigitte Granel
Rheumatology 2015;
doi: 10.1093/rheumatology/kev323
Résumé
L’atteinte de la main contribue grandement au handicap et à la réduction de la qualité de vie chez les patients atteints de sclérodermie systémique (ScS). La fraction vasculaire stromale issue du tissu adipeux (ADSVF) est reconnue comme une source facilement accessible de cellules multipotentes ayant un effet trophique et régénératif. L’évaluation de la sécurité et l’efficacité clinique à 6 mois de l’injection d’ADSVF dans les doigts de patients atteints de ScS a déjà été rapportée. L’objectif ici était de décrire l’efficacité à 12 mois de cette même cohorte. Lire la suite…
Un travail mené au sein de l’EULAR vise à actualiser les recommandations 2009 pour le traitement de la ScS (Kowal-Bielecka O, et al.). Seize recommandations plus ou moins fortes (A, B, C, D) sont en cours d’élaboration définitive. Les inhibiteurs de PDE5 feront l’objet d’un commentaire concernant leur utilisation possible dans le PR et les UD de la ScS. Il en de même pour la fluoxétine dans le PR. Les nouveaux traitements de l’HTAP (macitentan, riociguat) y figureront également. Un niveau A est prévu pour le recours à l’autogreffe de cellules souches périphériques chez des patients bien sélectionnés (bilan cardiaque notamment) avec ScS diffuse rapidement progressive.
Rédacteur: Pr C. Agard, CHU de Nantes
Relecture: Pr L. Mouthon, Hop.Cochin
Un nouveau médiateur de la fibrogénèse de la ScS : Ephrin-B2…
Le rôle de la molécule Ephrin-B2 dans la fibrogénèse de la ScS a été étudié (Lagares D., et al.). In vitro, Ephrin-B2 induit la différenciation myofibroblastique des fibroblastes dermiques. Les souris traitées par Ephrin-B2 développent une fibrose dermique. Les souris KO pour cette molécule sont protégées de la fibrose à la bléomycine. Par ailleurs, Ephrin-B2 stimule le chimiotactisme des fibroblastes en se liant au récepteur EphrinB3/Ephrin B4. Neutraliser ce dernier récepteur pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique expérimentale de la ScS.
Premiers travaux sur les ARN longs non codants…
Certains ARN longs non codants, comme MIR503HG, pourraient intervenir dans la pathogénie de la ScS (Pachera E, et al.). Il a été montré une surexpression cutanée de MIR503HG au cours de la ScS. Les fibroblastes cutanés invalidés (KO) pour MIR503HG se caractérisent par une baisse de la synthèse de collagène et de fibronectine.
Les monocytes se différencient en myofibroblastes…
Sous condition de stimulation (TGFβ, IL-4,…), les monocytes CD14+ cultivés à partir du sang périphérique des patients sclérodermiques peuvent se différencier en myofibroblastes, de manière dépendante des voies de signalisation impliquant Fra-2 et Wnt (Haunerdinger V, et al.). L’hypothèse des auteurs est que cette propriété pourrait être impliquée dans la genèse de l’atteinte myocardique de la ScS.
Un rôle joué par les macrophages M2 pro-fibrotiques ?…
Certains macrophages, « alternative activated macrophages » ou M2, sont des producteurs de TGFβ. Ces cellules, CD14+ CD206+ CD204+, sont retrouvées à des taux plus importants dans le sang de patients sclérodermiques (Soldano S, et al.). Ces cellules sont également détectées au sein de l’infiltrat inflammatoire de la peau lésée de patients. L’endothéline-1 (ET-1) est capable d’activer des monocytes au repos, qui deviennent alors des M2 pro-fibrotiques. Par ailleurs, le sérum de patients sclérodermiques, de même que l’ET-1, augmente l’expression génique de CD206 et CD204 sur des cultures de macrophages (Soldano S, et al.).
L’interleukine-35, nouvel acteur de la pathogénie de la ScS ?…
L’IL-35 est une cytokine anti-inflammatoire avec une activité suppressive sur les lymphocytes T. Les taux sériques d’IL-35 ont été retrouvés plus élevés chez les patients sclérodermiques par rapport aux contrôles (Dantas AT, et al.), sans différence entre formes diffuses et limitées. Les patients avec PID semblent avoir les taux sériques d’IL-35 les plus élevés. Une autre équipe a confirmé ces résultats, mais a de plus, retrouvé une sur-expression génique et protéique d’IL-35 dans la peau et sur des fibroblastes dermiques en culture de patients sclérodermiques (Tomcik M, et al.). En culture, cette expression augmente en condition de stimulation par du TGFβ. Par ailleurs, l’IL-35 induit l’activation de fibroblastes. Pour cette équipe, l’élévation sérique de l’IL-35 est corrélée aux sclérodermies récentes, à un stade inflammatoire.
La sclérodermie systémique à anticorps anti-ARN pol III, une entité singulière…
Parmi 11399 patients de la base EUSTAR, 4986 ont eu une recherche d’anticorps (AC) anti-ARN polymérase III, dont 223 sont positifs (4,5%). Les patients anti-ARN pol III+ et anti-ARN pol III- ont été comparés (Lazzaroni MG, et al.). Les patients anti-ARN pol III+ sont plus souvent des hommes (24 vs 14%), avec une forme diffuse (55 vs 28%). Les crises rénales sont plus fréquentes (10 vs 1%), de même que l’estomac pastèque. Le lien entre AC anti-ARN pol III et néoplasie a été confirmé (18% vs 8%), notamment les néoplasies synchrones (M-6 à M+12) du diagnostic de ScS (5,6% vs 0,7%).
Association anticorps anti-PM/Scl et cancer…
Une étude monocentrique a étudié 70 patients sclérodermiques anti-PM/Scl+, soit 3,1% de la cohorte (Bruni C, et al.). Ces patients ont souvent une atteinte interstitielle pulmonaire, digestive et musculaire. 68% avaient un AC anti PM/Scl 75-100, 8% un anti PM/Scl 75 et 23% un anti-PM/Scl 100. Une association significative a été trouvée entre anti-PM/Scl 100 et néoplasie, survenant dans 1/3 des cas dans les 36 mois suivant le diagnostic de ScS. Il s’agissait d’adénocarcinome mammaire notamment, mais aussi de cancer pulmonaire ou d’hémopathie.
Sclérodermie systémique juvénile, plutôt des formes diffuses…
La cohorte internationale de ScS juvéniles, incluant actuellement 39 cas (77% de filles, 3 à 16 ans), a été présentée (Foeldvari I et al.). L’âge moyen de début du phénomène de Raynaud (PR) est de 9,7 ans, 74% sont des formes diffuses, 8 ont un syndrome de chevauchement, 11 ont une PID, 2 une HTAP.
Par le Pr Christian AGARD, CHU Nantes
Le congrès de la Société Européenne de Rhumatologie (European League Against Rheumatisms, EULAR) a eu lieu cette année du 10 au 13 juin 2015 dans la ville de Rome, la prestigieuse capitale italienne. Comme d’habitude, le congrès était très riche et la sclérodermie systémique n’était pas en reste. Vous trouverez ci dessous le résumé des données communiquées à ce congrès sur notre pathologie vedette.
Le tocilizumab dans les formes diffuses : des résultats encourageants mais non significatifs…
Le tocilizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6)) a été évalué à la dose de 162 mg en une injection sous cutanée par semaine chez 87 patients ayant une sclérodermie systémique (ScS) diffuse de diagnostic récent dans le cadre d’une étude randomisée contre placébo, l’étude FASSCINATE (Khanna D, et al).
A 24 puis à 48 semaines, l’amélioration du score de Rodnan modifié était plus importante dans le groupe traité par tocilizumab (-6,33 en moyenne) que dans le groupe placébo (-2,77) mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Il n’y avait pas non plus de différence significative sur le score de handicap global HAQ et le score de fatigue FACIT. A 48 semaines, la détérioration de la capacité vitale forcée (CVF) était moindre dans le groupe tocilizumab. La tolérance du tocilizumab était jugée satisfaisante, mais on notait une infection pulmonaire fatale chez un patient. Une étude de phase III est en cours de mise en place.
Absence d’effet préventif du macitentan sur les ulcérations digitales ischémiques…
Deux essais randomisés contrôlés (DUAL-1, DUAL-2) ont testé le macitentan, nouvel inhibiteur de l’endothéline-1, pour prévenir les ulcérations digitales (UD) ischémiques de la ScS (Denton CP, et al.). Ces 2 études ont inclus plus de 500 patients au total. Aucun effet bénéfique du macitentan n’a pu être observé à 16 semaines, même chez les patients ayant de nombreuses UD à l’inclusion, ce qui a conduit à interrompre prématurément l’étude DUAL-2. Les auteurs émettent l’hypothèse que les UD sont bien mieux prises en charge (traitement local notamment) qu’il y a 10 ans (date des études avec le bosentan) et que le délai de 16 semaines est probablement trop court pour observer un effet.
Le sildénafil en traitement curatif des UD, une étude négative mais des tendances intéressantes…
L’étude multicentrique française SEDUCE a inclus 83 patients (192 UD) randomisés pour recevoir en aveugle du sildénafil 20mg 3x/j ou du placébo pendant 12 semaines (Hachulla E., et al.). Un tiers des patients était sous bosentan à titre préventif. L’objectif principal, qui était de démontrer un délai moyen plus court de cicatrisation des UD sous sildénafil, n’a pas été atteint. Néanmoins, à S12, le nombre moyen d’UD était moins important dans le groupe sildénafil (0,86) que dans le groupe placébo (1,51, p=0,01) et le taux de cicatrisation était meilleur. Les patients sous bosentan à l’inclusion semblaient davantage tirer de bénéfice du sildénafil. Dans cette étude, la cicatrisation des UD sous placébo a été jugée plus importante que prévue, possiblement grâce à de meilleurs soins locaux qu’autrefois.
Inhiber le LPA par la molécule SAR100842, étude de phase 2 chez 32 patients…
Des données expérimentales ont décrit le rôle de l’acide lysophosphatidique (LPA) dans la pathogénie de la ScS. La molécule SAR100842, inhibiteur oral du récepteur du LPA, a été évaluée dans la ScS diffuse récente (inf36 mois) dans le cadre d’un essai de phase 2a de 8 semaines (Allanore Y, et al.). Cette étude randomisée contre placébo a inclus 32 patients. Le critère de jugement principal était la tolérance, qui était satisfaisante. A S8, l’amélioration du score de Rodnan était plus importante sous SAR100842 (-4) que sous placébo (-1). Un essai de plus grande envergure est envisagé avec cette molécule.
HTAP : les résultats d’AMBITION s’appliquent au sous-groupe « HTAP des connectivites »…
L’étude AMBITION a comparé 2 stratégies thérapeutiques de l’HTAP : monothérapie par Tadalafil ou Ambrisentan versus traitement combiné d’emblée par Tadalafil+Ambrisentan chez des patients naïfs de tout traitement spécifique de l’HTAP. Sur les 500 patients inclus dans cette étude, 187 ont une HTAP associée à une connectivite (dont 118 cas de ScS), et c’est l’analyse de ce sous-groupe qui a été présentée (Coghlan JG, et al.). Les résultats à S24 sont en faveur du traitement combiné d’emblée. Le délai d’aggravation clinique était retardé de 57% dans le groupe «traitement combiné» par rapport au groupe « monothérapie ». L’évolution du taux de NT-proBNP et celle du test de marche de 6 minutes (T6M) étaient également meilleures dans le groupe recevant la bi-thérapie. Les effets secondaires (œdèmes périphériques) y sont par contre un peu plus fréquents.
Données d’efficacité et de tolérance du riociguat dans l’HTAP des connectivites…
L’analyse des données d’efficacité et de tolérance du Riociguat dans le sous-groupe « HTAP des connectivites » (n=111, dont 66 ScS) des études PATENT-1 et 2 ont été présentées (Denton C, et al.). 71 patients ont été randomisés pour recevoir riociguat 2,5 mg x 3/j, 15 pour recevoir 1,5 mg x 3/j, et 25 pour recevoir le placébo. A S12, la distance moyenne parcourue au T6M était améliorée de 28 mètres sous riociguat 2,5mg, alors qu’elle diminuait de 8 mètres dans le groupe placébo. Cette amélioration était inférieure à celle observée pour l’ensemble des patients de PATENT-1 (+36m). La survie à 2 ans était de 95%. La tolérance était similaire à celle notée pour l’ensemble des patients de l’étude.
Suivant: Formes particulières de ScS
Le Groupe Francophone de Recherche sur la Sclérodermie (GFRS) est heureux d’annoncer l’appel d’offre pour le financement de projets de recherche sur la sclérodermie systémique.
| L’appel d’offre est désormais clos. 5 projets ont été proposés et les résultats seront annoncés a partir du 18 septembre.Rendez vous à la la journée du GFRS du 14 octobre pour une présentation des projets selectionnés. |
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Tous les 29 Juin, la journée mondiale de la Sclérodermie est organisée dans les différents pays membres de la FESCA (Fédération Européenne des Associations de Patients Sclérodermiques)
Cette journée est célébrée dans toute l’Europe, en Australie, aux Etats-Unis, au Brésil, au Chili et dans de nombreux autres pays afin de sensibiliser la population à la sclérodermie et pour les personnes atteintes de sclérodermie.
En France, pour la 7ème année, des réunions d’informations sur la sclérodermie sont organisées.
Vous trouverez les dates des réunions progressivement ci-dessous: Les programmes sont dans l’agenda ( accueil)
A Lille: Service de Médecine Interne du CHRU de LILLEDe 14h à 16h :INSTITUT DE FORMATION GERNEZ RIEUX (près de l’Hôpital Huriez) Amphithéâtre B 2 rue du Docteur Schweitzer 59037 LILLE Cedex
A DijonLieu : salle BCC C02024 – Bocage central – Bd de Lattre de Tassigny – 21000 DIJON
(Un fléchage sera indiqué à partir des halls A et B de Bocage Central)
Lieu : 29 juin de 14h à 17h au CHU de Grenoble : ateliers médecins-patients, conférence et mise au point sur les travaux de recherche . (Programme en cours de finalisation)
Lieu :25 septembre 2015, amphithéatre du pavillon Etoile, Hopital Nord de Marseille, chemin des Bourrely, 13915 MARSEILLE . (Programme en cours de finalisation)
REUNION ANNUELLE :Mardi 23 juin 2015 de 11h – 15h
Salle Henri IV, Hopital Saint-Louis Paris 10ème
Cette étude a fait l’objet d’une publication: Intravenous immunoglobulins in systemic sclerosis: Data from a French nationwide cohort of 46 patients and review of the literature.
Sanges S, Rivière S, Mekinian A, Martin T, Le Quellec A, Chatelus E, Lescoat A, Jego P, Cazalets C, Quéméneur T, Le Gouellec N, Senet P, Francès C, Deroux A, Imbert B, Fain O, Boukari L, Sené T, Deligny C, Mathian A, Agard C, Pugnet G, Speca S, Dubucquoi S, Hatron PY, Hachulla É, Launay D.
Autoimmun Rev. 2017 Apr;16(4):377-384. doi: 10.1016/j.autrev.2017.02.008. Epub 2017 Feb 13. Review.
PMID:28232167
Étude rétrospective multicentrique SIVIG
La prise en charge thérapeutique de la sclérodermie systémique (ScS) repose à l’heure actuelle sur des traitements symptomatiques (par exemple, les vasodilatateurs) et les traitements immunosuppresseurs (du mycophénolate mofetil à l’autogreffe de cellules souches, en passant par le cyclophosphamide) pour gérer les complications viscérales sévères ou évolutives. Lire la suite…
Les connectivites mixtes ou connectivites indifférenciées ou syndrome SHARP, sont des affections rares, qui se caractérisent par des signes cliniques de lupus systémique, de sclérodermie et/ou de myosite, sans que les critères diagnostiques pour ces affections soient pour autant remplis.
Ces patients ont un auto-anticorps particulier, l’Ac anti-U1 RNP. Quatre classifications existent et il est difficile de savoir quels critères de classification utiliser. Ces connectivités mixtes évoluent dans environ la moitié des cas vers une connectivité différentiée, en particulier un lupus systémique ou une sclérodermie systémique. Le diaporama présenté par le Pr Luc Mouthon au congrès de la société Libanaise de Médecine Interne le 28 mars 2015 passe en revue le diagnostic, le pronostic et le traitement de ces connectivites mixtes.
SPIN-MAIN : LA PREMIÈRE BOÎTE À OUTILS SPIN ACCESSIBLE AU PUBLIC, POUR LA MOTRICITÉ DE LA MAIN
Association des Sclérodermiques de France
