Par les Prs Laurent Alric et Grégory Pugnet ( Maj Avr 2023 )
Au cours de la sclérodermie systémique, il peut être observé une atteinte hépatique. En effet, il existe une association rare mais non fortuite entre la sclérodermie systémique et la cholangite biliaire primitive (CBP). La survenue concomitante ou de manière décalée de ces 2 maladies reste rare mais classique. La cholangite biliaire primitive anciennement appelée de manière inappropriée cirrhose biliaire primitive est une maladie qui touche les petites voies biliaires microscopiques.
Par le Dr Benjamin Chaigne et le Pr Brigitte Granel ‘ Maj du 08 Avr 2023’
Comment est la peau dans la sclérodermie systémique ? La peau est le principal organe atteinte de la sclérodermie systémique. En Grec, « sclero » signifie « dur » et « derma » peau. Durant l’évolution de la maladie, la peau s’épaissit et peut devenir dure, impossible à plisser. Dans certains cas, à la phase initiale de la maladie, en particulier dans les formes cutanées diffuses (voir ci-dessous), il existe parfois une période où la peau est le siège d'une réaction inflammatoire. Elle apparaît alors comme gonflée et œdématiée. La peu peut aussi être sèche et démanger (on parle alors de peau « prurigineuse »). L’épaississement de la peau commence fréquemment au niveau des doigts et s’appelle la « sclérodactylie », comme illustré à la Figure ci-dessous. Les doigts peuvent être décrits au début comme « boudinés » par votre médecin, et vous pouvez ressentir des difficultés à enlever les bagues.
Selon l’extension de l’atteinte cutanée au niveau du corps, on différentie les formes où l’atteinte cutanée est diffuse, touchant le tronc et la racine des membres, et des formes où l’atteinte est limitée aux extrémités, ne remontant pas au-dessus des coudes ou des genoux (Figure ci-dessous). L’atteinte cutanée du visage se retrouve autant dans les formes cutanées diffuses et cutanées limitées (lien vers l’atteinte du visage).
Figure : en blanc = peau saine, en gris = peau fibrosée
A forme cutanée limitée, la fibrose cutanée ne remonte pas au-dessus des coudes et des genoux
B forme cutanée diffuse, la fibrose touche le tronc et/ou la partie proximale des membres
Parfois, après une longue évolution de la maladie, la peau peut devenir fine et fragile; on parle alors d’ « atrophie cutanée ». Le volume des doigts diminue et ils apparaissent amincis.
On peut également observer des modifications de la couleur de la peau dans la sclérodermie systémique. On parle d’ « hyperpigmentation » lorsque la couleur de la peau s’accentue (comme un bronzage persistant), ou de « dépigmentation » lorsque la couleur de la peau disparaît (lien vers la figure dans le chapitre de la main ou reprise de la figure).
Indépendamment des lésions de sclérose, de petits vaisseaux tortueux peuvent apparaitre à la surface de la peau. On les appelle « télangiectasies ». Elles correspondent à des dilatations des vaisseaux cutanés et siègent préférentiellement sur les lèvres, dans la bouche, sur le visage et les mains (Figure ci-dessous).
Figure : Télangiectasies des lèvres Enfin, la peau peut-être blessée par la survenue de calcinoses ou d’ulcérations et les patients ont presque tous un phénomène de Raynaud (lien vers le chapitre de la main).
Pourquoi la peau est touchée ? La peau s’épaissit car des cellules, appelées « fibroblastes », ne sont plus régulées et fabriquent trop de collagène (Figure ci-dessous). Les fibroblastes ont normalement un rôle dans la cicatrisation. Ils réparent la peau en fabriquant les fibres de collagène et des protéines de la matrice extra cellulaire dont le rôle est de « maintenir » la structure de la peau. Dans la sclérodermie systémique, l’accumulation en excès de ces fibres de collagène cause l’épaississement et l’enraidissement de la peau : c’est pour cela qu’on parle de fibrose ou de sclérose.
Figure: Fibroblastes observés au microscope
Peut-on avoir une sclérodermie systémique sans fibrose de la peau ? Oui, cela s’appelle une sclérodermie systémique sine scleroderma. Il s’agit d’une forme rare de la maladie dans laquelle il y a une atteinte d’organe (« maladie systémique ») sans (« sine ») atteinte de la peau.
Comment évalue-t-on l’atteinte de la peau ? Lors de la consultation médicale, votre médecin vous demandera si votre peau est modifiée et vous examinera : il regardera votre peau à la recherche de signe de fibrose, des télangiectasies, ou de troubles de la pigmentation. Le médecin pourra s’aider d’un score de fibrose qui nécessite de palper plusieurs sites pour mesurer la fibrose cutanée. Il mesurera l’ensemble de la fibrose de votre corps grâce au score cutané de Rodnan modifié qui évalue 17 régions ; en quottant de 0 à 3 chaque région : 0 pour une peau de texture et d’épaisseur normale, 1 pour une peau épaissie restant plissable, 2 pour une peau épaissie non plissable, 3 pour une peau épaissie et figée sur les plans profonds. Vous pouvez trouver le score cutané de Rodnan modifié sur cette page (lien vers le site). Votre médecin vous demandera aussi d’ouvrir la bouche le plus grand possible afin de mesurer l’ouverture buccale.
Que faire pour votre peau ? Il faut en prendre grand soin et en parler avec votre médecin généraliste et les médecins spécialistes. Ils pourront vous conseiller, vous proposer des crèmes hydratantes (émollientes) et des traitements symptomatiques pour soulager les démangeaisons. Votre médecin spécialiste sera peut-être amené à vous proposer des traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs qui agissent contre la fibrose cutanée, si celle-ci apparait évolutive. Il pourra aussi vous proposer de participer à des essais cliniques qui visent à évaluer des traitements prometteurs de la maladie.
Henry TW, Mendoza FA, Jimenez SA. Role of microRNA in the pathogenesis of systemic sclerosis tissue fibrosis and vasculopathy. Autoimmunity reviews 2019; 18 (11): 102396. Review. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102396
La sclérodermie systémique (ScS) se caractérise par une atteinte vasculaire fibrosante et par l’accumulation exagérée de tissu fibreux dans la peau et dans de nombreux viscères. Cette revue de la littérature présente les données accumulées de la science sur le rôle des microARNs dans le développent et la régulation des anomalies vasculaires et de la fibrose de la ScS.
Les microRNAs sont des petits fragments d’ARN non codants (environ 22 nucléotides), conservés tout au long de l’évolution, qui jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes codant pour des protéines, au niveau post-transcriptionnel. Leurs mécanismes d’action sont complexes et requièrent une liaison à une séquence spécifique de la région non traduite 3’ ou 5’ de l’ARN cible, entrainant soit une inhibition de la traduction de l’ARN soit une dégradation accélérée de cet ARN. Ceci leur confère des fonctions régulatrices de l’expression de gènes, potentiellement impliquées dans de nombreux processus physiologiques impliquant la croissance, la différenciation, l’immunité et le métabolisme. Il a été démontré que les microARNs ne sont pas uniquement confinés au secteur intracellulaire, mais qu’ils peuvent être sécrétés et transportés dans les exosomes et autres microvésicules pour exercer un effet paracrine sur des cibles aux alentour et plus distantes.
Les principales conclusions sur les différentes fonctions des microARNs dans les processus physiopathologiques de la ScS sont les suivantes :
Les microARNs sont impliqués dans la régulation de la libération du Nitric Oxide (NO) endothélial, un puissant vasodilatateur. Ainsi, les microARNs sont impliqués dans de défaut de production du NO observé chez les patients ayant une ScS.
Les microARNs ont une connexion avec le processus profibrotique passant par la voie canonique de signalisation de Wnt/β-caténine qui intervient dans l’activation du fibroblaste et dans l’homéostasie endothéliale. Par exemple, une élévation des taux de miR-34a été observée dans les échantillons issus de patients avec ScS. Les taux de miR-34a corrélaient avec les manifestations vasculaires telles que les ulcères digitaux.
Les microARNs ont des effets sur la voie de l’urokinase-type plasminogen activator (uPA) et son récepteur (uPAR). De façon physiologique, une modification de la voie uPA-uPAR peut altérer l’angiogénèse et le processus de réparation vasculaire. Il a été montré que miR-193b était régulé négativement dans les biopsies de peau et dans les fibroblastes du derme des patients avec SSc. La baisse des taux de miR-193b entrainait une augmentation de la régulation de l’uPA et de la prolifération des cellules musculaires lisses.
Les microARNs interviennent dans la régulation de la production de l’endothéline-1. L’endothéline-1 est un puissant peptide vasoconstricteur. L’endothéline-1 est aussi impliquée dans la prolifération vasculaire et la fibrose de la ScS. L’endothéline-1 est élevée dans le sérum des patients avec ScS. Une élévation de l’endothéline-1 est associée à la pathogénie de la ScS et surtout à la fréquence de l’hypertension artérielle pulmonaire. Des microARNs ont été associés à la modulation de l’endothéline-1. Par exemple, miR-98 est un inhibiteur de l’endothéline-1. Cette dernière peut aussi induire l’expression de certains microARNs impliqués dans la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires.
Les microARNs interviennent dans la transition endothéliale vers un phénotype mésenchymenteux : un processus clé récemment considéré dans la pathogénèse de la ScS est la transition des cellules endothéliales en cellules mésenchymateuses (EndoMT). Il a été observé que miR-21 est un promoteur de l’EndoMT au cours de la ScS. D’autres microARNs ont été identifiés comme des stimulateurs et des inhibiteurs de l’EndoMT.
Les microARNs sont associés à la fibrose de la ScS. Certains ont un effet profibrosant, d’autres un effet anti-fibrosant et ils peuvent moduler l’expression des gènes profibrotiques de la voie du TGF-β. Par exemple, la famille des miRNA-29 a une importante implication dans la pathogénèse de la ScS, car ces microARNs régulent l’expression de gènes de collagène et de facteurs de transcription impliqués dans les voies de fibrose. Il a été démontré que les miR-29 ont un effet anti-fibrosant et qu’ils sont abaissés dans les fibroblastes dermiques de la ScS. Ainsi, l’augmentation de l’expression de miR-29 dans les fibroblastes de ScS diminue la production des collagène de type I et type III, suggérant un effet post-transcriptionnel de miR-29. Les effets anti-fibrosants de miR-29 ont été observés dans les poumons, les reins, et la fibrose myocardique.
Les microARNs peuvent être une connexion entre l’atteinte vasculaire et la fibrose de la ScS. En effet, de nombreux microARNs ont été étudiés individuellement soit dans la vasculopathie, soit dans la fibrose de la ScS, alors que leurs effets pourraient intervenir dans ces deux processus, dans des cascades en boucle d’activation/régulation de la vasculopathie et de l’inflammation/fibrose, comme très bien illustré dans cet article.
Au total, les microARNs interviennent dans la pathologie de la ScS et permettent de mieux connecter l’atteinte vasculaire avec la fibrose, ouvrant de nouvelles approches thérapeutiques ciblées.
Titre article original :Glycyrrhizin Ameliorates Fibrosis, Vasculopathy, and Inflammation in Animal Models of Systemic Sclerosis
Nom auteurs :Yamashita T1, Asano Y2, Taniguchi T1, Nakamura K1, Saigusa R1, Miura S1, Toyama T1, Takahashi T1, Ichimura Y1, Yoshizaki A1, Trojanowska M2, Sato S1.; 1Department of Dermatology, University of Tokyo Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan; and 2Arthritis Center, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA
rédacteur de la veille bibliographique: Pr. Laurence MICHEL
La sclérodermie systémique diffuse (SSc) est une maladie inflammatoire et vasculaire multisystémique qui entraine une fibrose tissulaire étendue. Malgré les efforts dans le développement de nouveaux traitements, les monothérapies ont des effets limités et c’est l’utilisation de combinaison de médicaments qui permet de mieux contrôler cette maladie complexe.
Dans ce but, il est avantageux de tester les effets de molécules anti-fibrosantes préexistantes sur l’évolution de la sclérodermie. Parmi ces molécules, la glycyrrhizine, cliniquement utilisée pour les maladies hépatiques chroniques et les dermatites prurigineuses, est capable de moduler les processus pathologiques de l’inflammation, de la vasculopathie et de la fibrose dans les différentes pathologies humaines où elle est utilisée ainsi que dans leurs modèles animaux, y compris des fibroses expérimentales hépatiques et pulmonaires.
La présente étude a analysé dans des modèles murins, l’impact potentiel de la glycyrrhizine sur les principales manifestations pathologiques de la SSc, y compris l’inflammation, la vasculopathie et la fibrose tissulaire. Deux modèles ont été utilisés: (i) des souris traitées par la bléomycine imitant les composants fibrotiques et inflammatoires de la SSc et (ii) des souris Fli1-KO spécifiques des cellules endothéliales mimant la vasculopathie de la SSc.
Titre article : Induction de fibrose dans un modèle humanisé de souris par les anticorps anti-PDGFR
Nom auteurs : M. M. Luchetti, G. Moroncini, M. J. Escamez, S. Svegliati Baroni1, T. Spadoni1, A. Grieco, C. Paolini, A. Funaro, E. V. Avvedimento, F. Larcher, M. Del Rio, A. Gabrielli.
rédacteur de la veille bibliographique: Dr Nathalie LAMBERT
Références : Arthritis & Rheumatology, 2016, DOI 10.1002/art.39728
Résumé : L’article de Luchetti et al. récemment accepté dans la revue Arthritis & Rheumatology est accompagné d’un éditorial soulignant l’importance de ce travail. En effet nombreuses sont les études décrivant des auto-anticorps (AAc) dans les maladies rhumatismales telles que le Lupus ou la Sclérodermie (ScS), mais rares sont celles démontrant le rôle fonctionnel ou pathogénique de ces AAc.
Actuellement, pour évaluer l’importance de la fibrose cutanée dans la sclérodermie systémique (SSc), seul le score de Rodnan, méthode semi-quantitative, est unanimement reconnue. Ce score a été introduit en 1979 et est utilisé partout dans le monde. Il existe cependant de grandes variations inter et intra individuelles selon les examinateurs. Il est donc nécessaire d’avoir une évaluation plus précise et objective de l’importance de l’infiltration cutanée.
Jusqu’à présent peu de données sur l’évaluation objective de l’atteine cutanée de la SSc sont disponibles. Des marqueurs biologiques ont été testés, telle que la protéine « cartilage oligomeric matrix protein » (COMP) sérique, mais ils ne sont qu’un reflet indirect de l’importance de l’infiltration cutanée et surtout ils peuvent être également augmentés en cas d’autre atteinte fibrosante notamment pulmonaire. Plus récemment a été développée l’échographie cutanée en haute fréquence qui rend possible une évaluation objective et quantitative de l’épaisseur cutanée ainsi que de l’échogénécité cutanée au cours de la SSc. La variabilité inter et intra observateurs de cet examen est bien moindre qu’au cours du score de Rodnan. En revanche, il y a peu de données sur l’évolution longitudinale des paramètres obtenus . Dans la présente étude, les auteurs avaient comme objectif d’évaluer les changements de l’épaisseur cutanée chez des patients ayant une forme récente de SSc grâce à l’échographie en haute fréquence durant une période d’un an de suivi avec une comparaison par rapport aux autres méthodes d’évaluation de la fibrose cutanée.
Méthodes :
75 patients SSc selon les critères ACR EULAR 2013 ont été inclus. Ils avaient tous une durée de la maladie de moins de 3 ans d’évolution et ont été suivis durant un an par le même examinateur. Etaient évalués le score de Rodnan, des biomarqueurs de type COMP et un score de handicap de la main. Tous les patients ont bénéficié d’une évaluation par échographie en haute résolution (20 Mega hertz) qui permettait de mesurer à la fois l’épaisseur cutanée mais également l’échogénécité du derme. Celle-ci était réalisée sur 5 sites anatomiques.
Résultats :
En terme de caractéristiques de base, 56% des patients présentaient une SSc cutanée limitée avec un score médian de Rodnan à 10.5 et une durée médiane d’évolution de la maladie de 11 mois. Lors du suivi à 1 an, le score de Rodnan passait de 10 à 9 en médiane et le taux sérique de COMP restait stable. Concernant les données de l’échographie en haute résolution, l’épaisseur cutanée était corrélée de manière inverse avec l’échogénécité cutanée. D’autre part, plus l’épaisseur cutanée était élevée au départ, plus celle-ci se réduisait lors du suivi et ce de manière significative. L’épaisseur cutanée totale passait de 8.53 à 8.28 mm ce qui était significatif et particulièrement marqué au niveau de la poitrine avec des tendances au niveau de l’avant-bras et de la jambe. En revanche il n’y avait pas de de variation significative de l’échogénécité cutanée. De manière intéressante, il existait des corrélations significatives entre le score d’épaisseur cutanée en échographie en haute définition et le taux sérique de COMP, le score de Rodnan et le score de handicap de la main à la fois en baseline mais également lors du suivi. Ceci était également vrai avec l’échogénécité du derme en sachant que si la relation entre le score cutané total en échographie et les différents autres paramètres étaient une corrélation positive, la corrélation était négative pour l’échogénécité. De manière intéressante, on notait également une corrélation entre le changement de l’épaisseur cutanée totale à l’échographie en haute résolution, le changement de taux sérique de COMP, le changement du score de Rodnan et le changement du score du handicap de la main.
Conclusion :
La fibrose est complexe à évaluer de manière objective mais cette étude démontre que l’échographie cutanée en haute résolution évalue de manière objective l’épaisseur cutanée et est bien corrélée au score de Rodnan ainsi qu’au score de handicap de la main, ce qui lui confère une validité importante. Ceci à terme pourrait devenir un moyen plus objectif et reproductible d’évaluer l’épaisseur cutanée lors des essais thérapeutiques et pourrait s’affranchir d’éventuelles variations inter et intra examinateurs.
Titre original: Inhibition of angiogenesis by platelets in systemic sclerosis patients.
Auteurs:Daniela Hirigoyen1, Paula I. Burgos1, Veronica Mezzano1, Josefina Duran1, Magaly Barrientos1, Claudia G. Saez, Olga Panes, Diego Mezzano and Mirentxu Iruretagoyena
Rédacteur du résumé: Pr Brigitte Granel, Marseille
Background :
Les principales lésions observées au cours de la Sclérodermie systémique (ScS) incluent la microvasculopathie, la fibrose périvasculaire et interstitielle, l’altération de l’angiogénèse et l’autoimmunité. Principal acteur cellulaire impliqué dans l’hémostase et la thrombose, les plaquettes ont aussi un rôle important dans le maintien de l’intégrité vasculaire, l’angiogénèse, l’inflammation et la fibrose. Le but l’article est de comprendre la contribution des facteurs dérivés des plaquettes chez les patients atteints de ScS en analysant leurs effets sur l’angiogénèse (formation de tubules par les cellules endothéliales microvasculaires humaines dermiques – DMVEC), la sécrétion de cytokines profibrosantes et pro inflammatoires et la prolifération des fibroblastes. Les auteurs souhaitent ainsi mieux comprendre l’implication des plaquettes dans la pathologie de la ScS.
Méthodes :
Les plaquettes de 30 patients ayant une ScS (âge moyen 51,3 ans), et de 12 sujets sains (41,9 ans) étaient étudiées. L’angiogénèse était évaluée par la formation de tubules par les DMVEC sur Matrigel et les facteurs dérivés des plaquettes comme l’isoforme anti-angiogénique du vascular endothelial growth factor (VEGF165b). Le taux de CD40L, la sécrétion de cytokines inflammatoire et de sérotonine intraplaquettaire étaient analysés. L’effet du surnageant plaquettaire sur la prolifération des fibroblastes et l’expression de l’α-SMA étaient étudiés.
Résultats :
Le surnageant des plaquettes de patients souffrant de ScS a un effet inhibiteur sur la formation de microtubules des DMVEC en culture Matrigel (p < 0,01). Après mise en culture (6h) avec le surnageant des plaquettes de patients ScS, un taux élevé d’endothéline-1 (ARNm) dans les DMVEC était observé, en comparaison aux sujets témoins (p < 0,05). Chez les témoins, le taux d’endothéline 1 était significativement diminué, en comparaison avec les DMVEC non stimulées (état basal). La sécrétion de l’isoforme VEGF165b était significativement plus haute (p < 0,05) dans le surnageant des plaquettes de patients ScS que des témoins, et le ratio VEGF165b/VEGF était augmenté en comparaison aux sujets sains (tendance statistique, n = 12; p = 0,071). Une sécrétion élevée du transforming growth factor β (p < 0,01) et du CD40L (p < 0,01) était observée par les plaquettes des patients souffrant de ScS. Le taux de sérotonine intraplaquettaire était plus bas chez les patients ayant une forme cutanée diffuse SSc comparé à ceux avec une forme limitée et chez les témoins (p < 0,05).
Un effet prolifératif et une surexpression de l’α-SMA sur les fibroblastes en culture était observé, en comparaison à l’effet obtenu chez les sujets témoins.
Conclusion :
De par les résultats observés (effet antiangiogénique, sécrétion de VEGF165b, effet proinflammatoire et profibrosant), cette étude suggère que les plaquettes pourraient être associées aux lésions microvasculaires, au défaut de la réparation vasculaire et à la fibrose chez les patients souffrant de ScS.
Auteur du Résumé: Pr Brigitte Granel:
Service de médecine interne CHU de Marseille – Hôpital Nord FRANCE
Résumé :
Association des Sclérodermiques de France
