Prédicteurs de l’aggravation de la maladie selon la progression des atteintes d’organe dans la sclérodermie systémique : une analyse EUSTAR.

Nom des auteurs: Becker M, Graf N, Sauter R, Allanore Y, Curram J, Denton CP, et al.

Références: Predictors of disease worsening defined by progression of organ damage in diffuse systemic sclerosis: a European Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) analysis. Ann Rheum Dis. 21 juin 2019;annrheumdis-2019-215145. (PubMed)

Lien associé pubmed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31227488

Résumé par le Docteur Nihal MARTIS (CHU Nice)

Introduction :

L’atteinte d’organe influe sur la mortalité dans la sclérodermie systémique (ScS). L’atteinte pulmonaire (la pneumopathie interstitielle diffuse ou l’hypertension pulmonaire [HTP]) est au premier rang des facteurs de risque de mortalité. Cependant, la survenue de ces évènements étant rare dans le cadre de populations sélectionnées pour des études cliniques, il était nécessaire de définir des critères d’aggravation fonctionnelle ou prédictifs de mortalité dans la ScS. L’objectif de cette étude était d’identifier des éléments permettant d’enrichir le recrutement de patients dans des études cliniques en fonction de critères jugeant l’aggravation de l’atteinte fonctionnelle et/ou la mortalité, à partir de la cohorte EUSTAR.

Matériel et méthodes :

Les critères d’inclusion étaient le diagnostic de ScS diffuse et un suivi de plus de 12±3 mois. L’aggravation de la maladie ou progression de l’atteinte d’organe étaient retenues si l’un parmi les critères suivants était présent : nouvelle crise rénale, aggravation de la fonction respiratoire ou cardiaque, HTP nouvellement suspectée à l’échocardiographie ou mortalité. Au total, 42 paramètres cliniques étaient sélectionnés pour l’analyse, par le biais (1) d’imputation reposant elle-même sur une imputation multivariée et (2) de la méthode LASSO.

Résultats :

Sur les 1451 patients répondant aux critères d’inclusion, 706 avaient des données complètes amenant à leur inclusion dans l’étude. Sur les 42 prédicteurs, seulement 8 ont été retenus dans le modèle de régression ultime. Il y avait des arguments forts pour une association forte entre la progression de la maladie et l’âge, les ulcères digitaux actifs, la fibrose pulmonaire, la faiblesse musculaire et l’élévation de la CRP. Ces 4 derniers paramètres étaient aussi associés à un temps jusqu’à la progression de la maladie plus court. Une validation selon la technique bootstrap avec 10 000 répétitions a permis de valider le modèle.

Conclusion :

L’utilisation des facteurs prédictifs présentés dans cette étude pourra permettre d’enrichir des cohortes de patients à risque d’aggravation globale dans les études sur la ScS.



Association entre données cliniques et morphologiques (capillaroscopie, doppler et fluorescence) et survenue d’ulcérations digitales au cours de la sclérodermie systémique.

Nom des auteurs: Friedrich S, Lüders S, Glimm AM, Werner SG, Schmittat G, Burmester GR, et al. Association between baseline clinical and imaging findings and the development of digital ulcers in patients with systemic sclerosis.

Références: Arthritis Res Ther [Internet]. déc 2019 [cité 16 mai 2019];21(1). Disponible sur: https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13075-019-1875-1 (PubMed)

Lien associé pubmed :

Résumé fait par : Dr Sébastien SANGES (Lille)

Introduction :

L’une des complications les plus invalidantes de la sclérodermie systémique (SSc) est la survenue d’ulcères digitaux (UD), pour lesquels on manque de facteurs prédictifs performants. Cette étude allemande cherche à identifier de nouveaux marqueurs associés au développement d’UD en utilisant des techniques d’imagerie novatrices.

Matériel et méthodes :

Au total, 76 patients ayant une SSc (49 formes limitées, 19 formes diffuses ; 62 femmes ; âge moyen 56±14 ans) étaient suivis pendant une durée moyenne de 11,7±2,3 mois. Tous bénéficiaient à l’inclusion d’une évaluation globale comprenant caractéristiques cliniques, capillaroscopie péri-unguéale, écho-doppler couleur des artères des mains et imagerie de fluorescence. Avant l’inclusion, 36 patients (47%) avaient un antécédent d’UD et 22 (29%) ont développé de nouveaux UD au cours du suivi.

Résultats :

La survenue d’un nouvel UD au cours du suivi était significativement associée à :

– Données cliniques :

  • la forme cutanée diffuse (OR=4,1 [IC95% 1,5–11,7], p=0,0087)
  • le score de Rodnan (OR=9,43 [IC95% 3,0–29,2] pour un score > 8 ; p<0,0001)
  • le nombre de points obtenus aux critères de classification ACR/EUSTAR 2013 : un total > 21 points prédisait la survenue d’un UD avec une sensibilité de 55% et une spécificité de 87% (OR=8,14 [IC95% 2,5–25,6]; p=0,0003)

– Données capillaroscopiques :

  • un aspect actif ou tardif, qui prédisaient la survenue d’UD avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 30% (OR=18,6 [IC95% 1,1–326,4] ; p=0,0035)
  • une raréfaction capillaire constatée sur le 3ème doigt (p=0,0266)

– Données Doppler :

  • la présence d’anomalies artérielles (sténose ou occlusion) (p=0,0211) : notamment, la survenue d’UD sur un doigt donné était corrélée au nombre d’artères pathologiques identifiées sur ce doigt.

– Données d’imagerie de fluorescence :

  • un marquage anormal au niveau d’un doigt était associé à la survenue de nouveaux UD sur ce doigt (OR=4,2 [IC95% 1,5–11,8] ; p=0,0153)
  • un marquage anormal au niveau du 3ème doigt droit était associé à la survenue de nouveaux UD sur l’ensemble des doigts (p=0,048)

La combinaison des données doppler et capillaroscopiques permettait de prédire la survenue de nouveaux UD avec une sensibilité de 91% et une spécificité de 44%. Il n’y avait pas d’influence du traitement vasodilatateur sur la survenue de nouveaux UD.

Conclusion :

Les auteurs concluent que ce travail a permis l’identification de nouveaux marqueurs prédictifs de la survenue d’UD chez les patients ayant une SSc, en particulier en échodoppler et imagerie de fluorescence.

Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease


Nom des auteurs: Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, Raghu G, Sauter W, Girard M, Alves M, Clerisme-Beaty E, Stowasser S, Tetzlaff K, Kuwana M, Maher TM; SENSCIS Trial Investigators.

Références: N Engl J Med. 2019 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. [Epub ahead of print] Radiol Med. 2018;123(9):655-663.

Lien associé pubmed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31112379

Résumé par Arthur RENAUD et Christian AGARD (Nantes)

Background:

La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est la 1ère cause de décès au cours de la sclérodermie systémique (ScS). Actuellement, le mycophenolate mofétil (MMF) et le cyclophosphamide sont le plus souvent utilisés pour traiter cette complication. Le Nintedanib est un inhibiteur de tyrosine kinase intra-cellulaire validé dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Il a montré des effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires ainsi que des effets sur le remodelage vasculaire dans plusieurs modèles animaux de ScS. L’étude SENSCIS a été conduite pour évaluer l’efficacité et la sécurité du Nintedanib pour le traitement de la PID-ScS.

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Inhibitory regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by Apelin / APJ signaling

Titre article: Inhibitory regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by Apelin / APJ signaling

Nom auteurs: Yokoyama Y, Sekiguchi A, Fujiwara C, Uchiyama A, Uehara A, Ogino S, Torii R, Ishikawa O, Motegi SI.

Références: Yokoyama et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70(10):1661-1672.  doi: 10.1002

Objectif :

La voie de signalisation Apeline/APJ (récepteur de l’apeline) a été identifiée comme régulateur de la fibrose cardiaque et artérielle, et associée à la pathogénie de l’HTAP. L’objectif de ce travail était d’élucider le rôle de l’Apeline dans la fibrose cutanée de la SSc.

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Challenges and support service preferences of informal caregivers of people with systemic sclerosis: a cross-sectional survey

Nom auteurs: Rice DB, Canedo-Ayala M, Carboni-Jimenez A., Carrier ME, Cumin J, Malcarne VL, Hagedoorn M, Thombs BD ; Scleroderma Caregiver Advisory Team.

Références: Rice et al. Disabil Rehabil. 2019 Jan 2:1-7.

doi: 10.1080/09638288

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Phénotypes des patients sclérodermiques déterminés par analyse en cluster et association à la survie dans la cohorte prospective internationale EUSTAR.

Titre original de l’article: Phenotypes determined by cluster analysis and their survival in the prospective EUSTAR cohort of patients with systemic sclerosis. Sobanski V, Giovannelli J, Allanore Y, Riemekasten G, Airò P, Vettori S, et al 1,2 — Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.40906 (PubMed)

Résumé présenté par : Dr Alain LESCOAT, Médecine Interne, CHU Rennes.

Résumé fait par la filière FAI2R

Introduction :  La sclérodermie systémique est une maladie hétérogène associée à une multitude de présentations cliniques différentes avec un pronostic très variable. Si la classification de la maladie a été mise à jour il y a peu (initiative ACR/EULAR 2013), la définition de sous-groupes homogènes de patients au sein de cette récente classification se base encore sur l’ancienne approche de LeRoy définie en 1988 et qui subdivise la maladie en deux grandes sous-entités, que sont l’atteinte cutanée limitée et l’atteinte cutanée diffuse, basées sur l’extension de la fibrose cutanée. Néanmoins, si cette vision dichotomique de la maladie semblait à l’époque pertinente en termes de survie, mettant en avant le pronostic sombre associé à la forme cutanée diffuse, des données récentes viennent la remettre en cause, en s’appuyant notamment sur l’existence de formes cutanées limitées avec atteintes viscérales sévères. Les auteurs de ce travail proposent donc de réaliser une étude phénotypique des patients sclérodermiques en utilisant une méthode de regroupement sans a priori sur une vaste population afin de mettre en évidence des nouveaux sous-groupes (ou clusters) homogènes de patients ne se basant pas sur l’extension de la fibrose cutanée mais intégrant à la fois des données cliniques, immunologiques et d’atteintes viscérales. Lire la suite…

Caractéristiques cliniques et modalités de prise en charge des patients sclérodermiques présentant une pneumopathie interstitielle diffuse et une hypertension pulmonaire

Young A, Vummidi D, Visovatti S, Homer K, Wilhalme H, White ES, et al. Prevalence, Treatment and Outcomes of Coexistent Pulmonary Hypertension and Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis. Arthritis & Rheumatology [Internet]. 2019 Feb 14 [cited 2019 Feb 18]; Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/art.40862 (PubMed)

Rédacteur : Dr Sébastien SANGES (Lille

Objectifs : Cette étude avait pour objectifs de décrire l’évolution scanographique de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) au cours de la sclérodermie systémique (SSc) (PID-SSc), d’identifier les facteurs pronostiques liés à l’évolution de la PI et de déterminer si l’évolution des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) était corrélée à l’évolution scanographique de la PID-SSc.

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Conception d’un core set de la Classification Internationale du Fonctionnement, du Handicap et de la Santé pour la sclérodermie systémique : résultats de l’étude SCISICF

A. Papelard MD1, C. Daste MD1,2, S. Alami PhD3, F. Segretin MD1, K. Sanchez MD1, F. Rannou MD, PhD1,4,5, L. Mouthon MD, PhD4,6,7, S. Poiraudeau MD, PhD1,2,4,8,†, C. Nguyen MD, PhD1,4,5,7,*

1AP-HP, Service de Rééducation et de Réadaptation de l’Appareil Locomoteur et des Pathologies du Rachis, Hôpitaux Universitaires Paris Centre-Groupe Hospitalier Cochin, 75014, Paris, France ; 2INSERM UMR 1153, Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique, Sorbonne Paris Cité, ECaMO Team, 75006, Paris, France ; 3Cabinet d’Étude Interlis, 75006, Paris, France ; 4Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75006, Paris, France ; 5INSERM UMR 1124, Laboratoire de Pharmacologie, Toxicologie et Signalisation Cellulaire, Faculté des Sciences Fondamentales et Biomédicales, Centre Universitaire des Saints-Pères, 75006, Paris, France ; 6AP-HP, Service de Médecine Interne, Centre de Référence pour les Vascularites Nécrosantes et la Sclérodermie Systémique, Hôpitaux Universitaires Paris Centre-Groupe Hospitalier Cochin, 75014, Paris, France ; 7Groupe Francophone de Recherche sur la Sclérodermie, 75014, Paris, France ; 8Institut Fédératif de Recherche sur le Handicap, 75013, Paris, France ; Décédé.

Objectifs : Concevoir un core set de la Classification Internationale du Fonctionnement, du Handicap et de la Santé (CIF) pour la sclérodermie systémique (ScS) et développer à partir du core set un questionnaire évaluant les limitations d’activité et les restrictions de participation des patients atteints de ScS.

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Altération de la réserve ventriculaire droite chez les patients présentant une élévation modérée de la pression artérielle pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique

Titre original de l’article: Reduced right ventricular output reserve in patients with systemic sclerosis and mildly elevated pulmonary arterial pressures.

Auteurs: Nagel C, Marra AM, Benjamin N, Blank N, Cittadini A, Coghlan G, et al. Reduced right ventricular output reserve in patients with systemic sclerosis and mildly elevated pulmonary arterial pressures.

Revue: Arthritis Rheum 2019 Jan 7 [cited 2019 Jan 21]; Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/art.40814 (PubMed)

Auteur de la veille bibliographique:Dr Alain Lescoat (Rennes)? Résumé fait pour la filière FAI2R

Introduction : L’hypertension pulmonaire (HTP) est une complication grave de la sclérodermie systémique (SSc). Les patients sclérodermiques présentant une HTP d’origine précapillaire (HTP du groupe I/ HTAP) secondaire à la dysfonction endothéliale associée à la maladie, ont une survie moins bonne que les patients présentant une HTAP idiopathique. Les recommandations actuelles de l’ESC/ERS 2015 définissent l’HTP par la présence d’une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg en cathétérisme cardiaque droit.

Les patients présentant une élévation modérée de la PAPm (PAPm entre 21 et 24 mmHg) ne répondent pas à la définition actuelle d’HTP mais ont pourtant des capacités d’adaptation à l’effort moins bonnes, un risque plus grand de développer une authentique HTP et un pronostic plus sévère en comparaison aux patients présentant une PAPm normale, c’est-à-dire strictement inferieure à 21mmHg. Cette élévation modérée de la PAPm chez ces patients atteints de ScS pourrait refléter une atteinte endothéliale pulmonaire précoce qui pourrait, à terme, justifier d’une prise en charge thérapeutique spécifique. Les auteurs de ce travail proposent donc de mieux caractériser ces patients sclérodermiques présentant une élévation modérée de la PAPm, en comparant l’évolution de leur fonction ventriculaire droite à l’effort et leur compliance artérielle pulmonaire (CAP), à celles de patients présentant une PAPm≤20 mmHg ou une authentique HTP avec PAPm≥25mmHg.

Méthodes : Il s’agit d’une étude prospective incluant 116 patients atteints de ScS. Tous les patients éligibles ont bénéficié d’une évaluation fonctionnelle (test de marche de 6 minutes, questionnaire de dyspnée), d’une échographie cardiaque de repos, d’un cathétérisme cardiaque droit de repos et d’effort. Les patients étaient ensuite répartis en trois groupes selon les données du cathétérisme cardiaque au repos: 1/patients avec PAPm normale (≤20 mmHg), 2/patients avec une authentique HTP (PAPm≥25), et 3/ patients avec élévation modérée de la PAPm (PAPm entre 21 et 24mmHg). L’évolution de la fonction ventriculaire droite au cours de l’effort (index cardiaque (IC) à l’effort par rapport à l’IC au repos) et les données de CAP étaient comparées entre ces 3 groupes.

Résultats : Sur les 116 patients inclus, 112 ont été finalement analysés : 72 patients avec PAPm normale au repos, 14 avec élévation modérée de la PAPm et 26 avec une authentique HTP au repos. Il faut noter que le groupe avec HTP incluait à la fois des patients avec HTP du groupe I (HTAP ; n=10), II (n=8) et III (n=8) selon la classification ESC/ERS. Les patients présentant une élévation modérée de la PAPm présentaient des caractéristiques échographiques cardiaques au repos (volumes des cavités droites, TAPSE, PAPS estimée) comparables à ceux présentant une PAPm normale. Leurs performances au test de marche de 6 minutes étaient par contre significativement moins bonnes. De même, les patients avec une élévation modérée de la PAPm atteignaient en moyenne des paliers de puissance moins élevés que ceux avec une PAPm normale. La CAP était significativement moins bonne dans le groupe avec élévation modérée de la PAPm par rapport au groupe avec PAPm normale, à la fois au repos et à l’effort, quel que soit le palier de puissance atteint. La CAP était corrèlée de manière significative à la performance au test de marche de 6 minutes. Sur le plan des données hémodynamiques, au repos, les résistances vasculaires pulmonaires des patients avec élévation modérée de la PAPm étaient également moins bonnes que dans le groupe avec PAPm normale. Dans le groupe avec PAPm modérément augmentée, les IC étaient similaires à ceux ayant une PAPm normale. Par contre leurs IC à l’effort maximal étaient significativement moins bons que ceux avec PAPm normale et étaient similaires à ceux présentant une authentique HTP, traduisant donc une moins bonne réserve ventriculaire droite dans le groupe avec PAPm modérément augmentée par rapport au groupe à PAPm normale.

Conclusion : Dans cette étude, les auteurs confirment que les patients sclérodermiques avec une PAPm modérément augmentée sans HTP authentique (PAPm entre 21 et 24mmHg) présentent une altération de leurs performances à l’effort et que celle-ci pourrait être liée à une baisse de leur réserve ventriculaire. Les patients de ce groupe ont également une compliance artérielle pulmonaire altérée au repos et à l’effort, ce qui pourrait traduire une atteinte endothéliale pulmonaire déjà importante dans ce groupe. L’impact d’une thérapeutique spécifique précoce, notamment vasodilatatrice, sur le pronostic fonctionnel et la survie de ces patients reste à déterminer.

Syndrome Emphysème-Fibrose au cours de la Sclérodermie Systémique

Auteurs: Champtiaux N, Cottin V, Chassagnon G, Chaigne B, Valeyre D, Nunes H, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in systemic sclerosis: A syndrome associated with heavy morbidity and mortality. Seminars in Arthritis and Rheumatism [Internet]. 2018 Oct [cited 2018 Nov 26];

Auteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille).Résumé fait par la filière FAI2R

Peu de données sont disponibles concernant les spécificités du syndrome emphysème-fibrose (SEF) survenant au cours de la sclérodermie systémique (SSc).

Les auteurs ont donc réalisé une étude cas-témoins rétrospective multicentrique, dans laquelle ils comparaient 36 patients SEF-SSc à 72 patients SSc présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) sans emphysème.

Par rapport aux patients SSc-PID sans emphysème, les caractéristiques associées au SEF au moment du diagnostic étaient les suivantes :

  • Clinique : sexe masculin, tabagisme, forme cutanée limitée, score NYHA plus important.
  • Immunologie : aucun profil anticorps spécifique.
  • EFR : DLCO plus basse (39±13% vs 51±12%, p<0,0001), hypoxémie de repos et désaturation au test de marche plus fréquente.
  • ETT : PAPs estimée plus élevée (43±13mmHg vs 36±13mmHg, p<0,01).

Par rapport aux patients SSc-PID sans emphysème, les caractéristiques associées au SEF au cours du suivi étaient les suivantes :

  • Risque plus important de développer une HTP pré-capillaire (44% vs 11%, p<10-4)
  • Hospitalisations non programmées plus nombreuses (50% vs 25%, p<0,01)
  • Mortalité plus importante (36% vs 18%, p=0,04)

Les auteurs concluent que le SEF représente une entité distincte au sein des PID associées à la SSc, grevée d’une morbidité et d’une mortalité spécifiques.