Cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in scleroderma interstitial lung disease

Cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in scleroderma interstitial lung disease (SSc-ILD) as induction therapy: a single-centre, retrospective analysis.

Nom auteurs: Shenoy PD,  Bavaliya M, Sashidharan S, Nalland K, Sceenath S.

Références : Athritis Research and Therapy 2016 ; 18 : 123.

Résumé : Etude ouverte, rétrospective sur 3 ans, suivi sur 6 mois (M0, M3, M6), comparant le cyclophosphamide (CYC) au mycophenolate mofétil (MMF) dans la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) de la sclérodermie systémique (SSc).

Méthode : 57 patients présentant une SSc avec PID sans traitement immunosuppresseur antérieur ont été inclus. La PID était définie par une capacité vitale forcée (CVF) < 80% et un aspect tomodensitométrique (TDM) de PID. Les patients trop sévères étaient exclus ainsi que ceux avec hypertension pulmonaire. Le MMF était donné à dose progressive jusqu’à 3 g/j maximum et le CYC par un bolus mensuel de 600 mg/m2 sur 6 mois.

Résultats : Les 2 groupes étaient comparables à l’inclusion (34 MMF, 23 CYC) ; après 6 mois de traitement, la CVF était significativement améliorée dans les deux groupes sans différence en terme d’efficacité  (4,19+/- 2,22 dans le groupe MMF et 6,03 +/- 11,92 dans le groupe CYC) et de tolérance.

Conclusion : Efficacité modérée du CYC dans les études précédentes et effets secondaires à long terme non négligeables. Efficacité comparable du CYC et MMF dans cette étude. Le MMF pourrait être une alternative intéressante dans la PID de la SSc en traitement d’attaque. Nécessité d’étude versus placebo.

Commentaires personnels : étude rétrospective ouverte, pas de TDM à 6 mois pour la majorité des patients en raison du coût.

Lien associé pubmed : NA

 

Etude faSScinate évaluant le tocilizumab dans la sclérodermie systémique diffuse

  • Titre original: Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial.
  • Auteurs: Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Müller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE.
  • Liens: Lancet. 2016 May 5. pii: S0140-6736(16)00232-4. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. [Epub ahead of print]
  •  : Guillaume Bonnard, Christian Agard (Médecine Interne, CHU Nantes)
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Le tocilizumab

Contexte :

L’interleukine 6 (IL6) semble jouer un rôle dans la pathogénèse de la sclérodermie systémique (ScS). Cette cytokine oriente la différenciation des lymphocytes vers un profil Th17 pro-inflammatoire. De plus, elle favorise la différenciation des fibroblastes en myofibroblates, favorisant la production de protéines de la matrice extra-cellulaire comme le collagène. Les fibroblastes dermiques de patients ayant une ScS sur-expriment l’IL6 de manière constitutive, et ces patients ont aussi une élévation du taux sérique d’IL6, d’autant plus que la fibrose cutanée est sévère, et que l’atteinte interstitielle pulmonaire s’aggrave. Dans des modèles murins de ScS, le blocage de la voie de l’IL6 a un effet anti-fibrosant. Cette étude de phase 2a a pour objectif d’évaluer de façon prospective et randomisée, contre placebo en double aveugle, l’efficacité et la tolérance du tocilizumab,  anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL6, dans la ScS.

Le tocilizumab embeche la fixation d'IL6 sur son recepteur

Le tocilizumab empêche la fixation d’IL6 sur son récepteur

Méthodes :

Ont été inclus des patients atteints de ScS diffuse, avec une atteinte cutanée au-delà des coudes et/ou des chevilles. L’évolution de la maladie devait être inférieure à 5 ans depuis l’apparition des premiers signes (hors Raynaud), et avec un score de Rodnan modifié (mRSS) initial entre 15 et 40. La fibrose cutanée devait être évolutive, et associée à au moins un des critères biologiques suivants : CRP≥10mg/L, VS≥28 mm/h, plaquettes≥330G/L.

87 patients ont été inclus, 43 dans le groupe tocilizumab (1 injection hebdomadaire de 162mg  par voie SC), et 44 dans le groupe placebo. Le suivi était de 48 semaines. Le principal critère de jugement était l’amélioration du score mRSS à la 24ème semaine. Les critères secondaires étaient l’évaluation du mRSS à 48 semaines et divers scores de qualité de vie et d’évaluation subjective de la maladie (HAQ DI, échelle visuelle analogique patient/clinicien, FACIT score). Les évolutions de la capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion du CO ont également été analysées.

Résultats :

A la 24ème et 48ème semaine, il n’était pas noté de différence significative concernant la variation du score de Rodnan modifié. A S24, la variation du mRSS était en moyenne de  -3,92 dans le groupe tocilizumab,  et de -1,22 dans le groupe placebo (p=0,0915). Il n’y avait pas non plus de différences significatives sur les scores de qualité de vie. Parmi les patients ayant eu une amélioration du mRSS à S24, il était noté une stabilisation ou une amélioration du mRSS à S48 dans 68% des cas dans le groupe tocilizumab versus 44% dans le groupe placebo.

A S24, la CVF se détériorait de manière plus importante  dans le groupe placébo (-171 mL en moyenne) par rapport au groupe tocilizumab (-34mL en moyenne, p=0,0368). Cette différence n’était pas retrouvée de manière significative à S48. A S24, 3% seulement des patients du groupe tocilizumab avaient une diminution de plus de 10% de la CVF, contre 19% dans le groupe placebo. Ces proportions étaient respectivement de 10% et de 23% à S48. Concernant la DLCO, il n’était pas noté de différence significative entre les deux groupes.

L’incidence des effets indésirables graves étaient similaires dans les deux groupes.  Il était noté davantage d’effets indésirables graves d’origine infectieuse dans le groupe tocilizumab, alors que les effets indésirables d’ordre cardiaque, digestif et rénal étaient plus fréquents dans le groupe contrôle, possiblement en lien avec la progression de la ScS. Il était rapporté 1 décès dans le groupe placebo (défaillance cardiaque), et 3 dans le groupe tocilizumab (arythmie, défaillance multiviscérale, infection pulmonaire), dont 1 imputé au médicament.

Conclusion :

Cet essai randomisé international ne démontre pas formellement le bénéfice du tocilizumab sur l’amélioration du mRSS dans la ScS diffuse progressive, même si une tendance au ralentissement de la fibrose cutanée se dégage. Outre ses effets jugés encourageants sur l’atteinte cutanée, le tocilizumab semble également ralentir la détérioration de la CVF. Concernant les effets secondaires, le sur-risque infectieux lié au tocilizumab est comparable à ce qui est décrit dans la littérature. Ces données préliminaires nécessitent une confirmation, et un essai randomisé de phase III permettra de préciser l’intérêt du tocilizumab dans la ScS diffuse.

L’échographie cutanée dans l’évaluation de la ScS: Une étude d’évaluation

D’après: High frequency ultrasound of skin involvement in systemic sclerosis – a follow-up study.

 Background :

Actuellement, pour évaluer l’importance de la fibrose cutanée dans la sclérodermie systémique (SSc), seul le score de Rodnan, méthode semi-quantitative, est unanimement reconnue. Ce score a été introduit en 1979 et est utilisé partout dans le monde. Il existe cependant de grandes variations inter et intra individuelles selon les examinateurs. Il est donc nécessaire d’avoir une évaluation plus précise et objective de l’importance de l’infiltration cutanée.

Jusqu’à présent peu de données sur l’évaluation objective de l’atteine cutanée de la SSc sont disponibles. Des marqueurs biologiques ont été testés, telle que la protéine « cartilage oligomeric matrix protein » (COMP) sérique, mais ils ne sont qu’un reflet indirect de l’importance de l’infiltration cutanée et surtout ils peuvent être également augmentés en cas d’autre atteinte fibrosante notamment pulmonaire. Plus récemment a été développée l’échographie cutanée en haute fréquence qui rend possible une évaluation objective et quantitative de l’épaisseur cutanée ainsi que de l’échogénécité cutanée au cours de la SSc. La variabilité inter et intra observateurs de cet examen est bien moindre qu’au cours du score de Rodnan. En revanche, il y a peu de données sur l’évolution longitudinale des paramètres obtenus . Dans la présente étude, les auteurs avaient comme objectif d’évaluer les changements de l’épaisseur cutanée chez des patients ayant une forme récente de SSc grâce à l’échographie en haute fréquence durant une période d’un an de suivi avec une comparaison par rapport aux autres méthodes d’évaluation de la fibrose cutanée.

Méthodes :

75 patients SSc selon les critères ACR EULAR 2013 ont été inclus. Ils avaient tous une durée de la maladie de moins de 3 ans d’évolution et ont été suivis durant un an par le même examinateur. Etaient évalués le score de Rodnan, des biomarqueurs de type COMP et un score de handicap de la main. Tous les patients ont bénéficié d’une évaluation par échographie en haute résolution (20 Mega hertz) qui permettait de mesurer à la fois l’épaisseur cutanée mais également l’échogénécité du derme. Celle-ci était réalisée sur 5 sites anatomiques.

Résultats :

En terme de caractéristiques de base, 56% des patients présentaient une SSc cutanée limitée avec un score médian de Rodnan à 10.5 et une durée médiane d’évolution de la maladie de 11 mois. Lors du suivi à 1 an, le score de Rodnan passait de 10 à 9 en médiane et le taux sérique de COMP  restait stable. Concernant les données de l’échographie en haute résolution, l’épaisseur cutanée était corrélée de manière inverse avec l’échogénécité cutanée. D’autre part, plus l’épaisseur cutanée était élevée au départ, plus celle-ci se réduisait lors du suivi et ce de manière significative. L’épaisseur cutanée totale passait de 8.53 à 8.28 mm ce qui était significatif et particulièrement marqué au niveau de la poitrine avec des tendances au niveau de l’avant-bras et de la jambe. En revanche il n’y avait pas de de variation significative de l’échogénécité cutanée. De manière intéressante, il existait des corrélations significatives entre le score d’épaisseur cutanée en échographie en haute définition et le taux sérique de COMP, le score de Rodnan et le score de handicap de la main à la fois en baseline mais également lors du suivi. Ceci était également vrai avec l’échogénécité du derme en sachant que si la relation entre le score cutané total en échographie et  les différents autres paramètres étaient une corrélation positive, la corrélation était négative pour l’échogénécité. De manière intéressante, on notait également une corrélation entre le changement de l’épaisseur cutanée totale à l’échographie en haute résolution, le changement de taux sérique de COMP, le changement du score de Rodnan et le changement du score du handicap de la main.

Conclusion :

La fibrose est complexe à évaluer de manière objective mais cette étude démontre que l’échographie cutanée en haute résolution évalue de manière objective l’épaisseur cutanée et est bien corrélée au score de Rodnan ainsi qu’au score de handicap de la main, ce qui lui confère une validité importante. Ceci à terme pourrait devenir un moyen plus objectif et reproductible d’évaluer l’épaisseur cutanée lors des essais thérapeutiques et pourrait s’affranchir d’éventuelles variations inter et intra examinateurs.

 Mots clé (2 à 5) :

Sclérodermie systémique, épaisseur cutanée, échographie, fibrose.

 

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584645

  • PMID: 26584645 [PubMed – in process]
  • PMCID:  PMC4653845
  • doi: 10.1186/s13075-015-0853-5.

La voie de signalisation TLR9 dans la ScS

TLR9 signaling is augmented in systemic sclerosis and elicits TGF-β-dependent fibroblast activation.

  • Auteurs: Feng Fang, Roberta Goncalves Marangoni, Xingchun Zhou, Yang Yang, Boping Ye, Anna Shangguang, Chris Qin, Wenxia Wang, Swati Bhattacharyya, Jun Wei, Warren G. Tourtellotte et John Varga
  • Lien : Arthritis Rheumatol. 2016 Mar 4. doi: 10.1002/art.39655. [Epub ahead of print]
  • Rédacteurs du résumé: Dr Benjamin Chaigne, Pr Luc Mouthon

Contexte:

Le TGF-β joue un rôle majeur dans la sclérodermie systémique (ScS), notamment en stimulant la synthèse de collagène et la différentiation des myofibroblastes. Pourtant, les mécanismes conduisant à une production aberrante de TGF-β et à une fibrose persistante restent mal connus.

Le travail présenté ici a étudié le rôle potentiel du récepteur de l’immunité innée Toll-like receptor 9 (TLR9), seul TLR à reconnaître les motifs CpG des acides désoxyribonucléiques (ADN) bactériens et mammifères, y compris l’ADN mitochondrial dans la ScS. En effets des arguments tels que la présence du virus Epstein-Barr dans des fibroblastes et cellules endothéliales de biopsie de peau de patients atteints de ScS et la mise en évidence de ligands de TLR9 dans des maladies auto-immunes suggèrent le rôle potentiel de ce récepteur dans la physiopathologie de la ScS.

 Méthodes:

Dans ce travail, les auteurs ont évalué :

  • – l’expression et la localisation de TLR9 au sein de biopsies de peau et de fibroblastes cutanés explantés de patients atteints de ScS.
  • – la réponse de fibroblastes de peau humaine à une stimulation par CpG-A et ADN mitochondrial
  • – l’expression de TLR9 dans 2 modèles murins de fibrose expérimentale (fibrose induite par bléomycine et fibrose induite par administration de AdTGF-β1223/225)

 Résultats:

Comparativement à la peau de sujets sains, TLR9 a été retrouvé surexprimé dans le derme de biopsies de peau de patients, indépendamment du stade de la maladie et co-localisé avec des myofibroblastes. Comparativement à celle de fibroblastes de sujets sain, l’expression de TLR9 dans des fibroblastes de patients atteints de ScS était trois fois plus importante. De plus, l’analyse génétique de biopsies de peau de patients atteints a retrouvé une signature TLR9 suggérant une activation de l’ensemble de la voie TLR9.

Le ligand de TLR9, CpG-A, a induit une stimulation des fibroblastes humains explantés (stimulation dose-dépendante des ARN messagers de Coll1a, Colla2, ASMA, PAI-1 et COMP, augmentation de la production de collagène de type 1, maturation de myofibroblastes, augmentation de l’effet pro-contractile du TGF-β, et augmentation de la migration des fibroblastes).  Ces effets, en partie liés à une production et une activation du TGF-β,  sont inhibés par une transfection avec un siRNA TLR9, et par l’utilisation soit d’un inhibiteur de CpG, soit de bortezomib.

Une augmentation de l’expression de TLR9 par les myofibroblastes dermiques en fonction du temps a été retrouvée dans les deux modèles murins de fibrose.

 Conclusion :

L’expression et la signalisation dépendante de TRL9 sont augmentées dans les biopsies de peau de patients atteints de ScS et dans les myofibroblastes de peau lésée de souris développant une fibrose cutanée. Les ligands du TLR9 sont capables d’induire une réponse fibrosante liée au TGF-β. Ce travail suggère que TLR9 ou ses partenaires pourraient avoir un rôle majeur dans la fibrose et constituer de nouvelles pistes thérapeutiques dans la ScS.

 Références

PMID: 26946325 [PubMed ]

doi: 10.1002/art.39655

Inhibition de l’angiogenèse par les plaquettes dans la ScS

Titre original: Inhibition of angiogenesis by platelets in systemic sclerosis patients.

  • Auteurs:Daniela Hirigoyen1, Paula I. Burgos1, Veronica Mezzano1, Josefina Duran1, Magaly Barrientos1, Claudia G. Saez, Olga Panes, Diego Mezzano and Mirentxu Iruretagoyena
  • Lien    Arthritis Research & Therapy (2015) 17:332
  • Rédacteur du résumé: Pr Brigitte Granel, Marseille

Background :

Les principales lésions observées au cours de la Sclérodermie systémique (ScS) incluent la microvasculopathie, la fibrose périvasculaire et interstitielle, l’altération de l’angiogénèse et l’autoimmunité. Principal acteur cellulaire impliqué dans l’hémostase et la thrombose, les plaquettes ont aussi un rôle important dans le maintien de l’intégrité vasculaire, l’angiogénèse, l’inflammation et la fibrose. Le but l’article est de comprendre la contribution des facteurs dérivés des plaquettes chez les patients atteints de ScS en analysant leurs effets sur l’angiogénèse (formation de tubules par les cellules endothéliales microvasculaires humaines dermiques – DMVEC), la sécrétion de cytokines profibrosantes et pro inflammatoires et la prolifération des fibroblastes. Les auteurs souhaitent ainsi mieux comprendre l’implication des plaquettes dans la pathologie de la ScS.

Méthodes :

Les plaquettes de 30 patients ayant une ScS (âge moyen 51,3 ans), et de 12 sujets sains (41,9 ans) étaient étudiées. L’angiogénèse était évaluée par la formation de tubules par les DMVEC sur Matrigel et les facteurs dérivés des plaquettes comme l’isoforme anti-angiogénique du vascular endothelial growth factor (VEGF165b). Le taux de CD40L, la sécrétion de cytokines inflammatoire et de sérotonine intraplaquettaire étaient analysés. L’effet du surnageant plaquettaire sur la prolifération des fibroblastes et l’expression de l’α-SMA étaient étudiés.

Résultats :

Le surnageant des plaquettes de patients souffrant de ScS a un effet inhibiteur sur la formation de microtubules des DMVEC en culture Matrigel (p < 0,01). Après mise en culture (6h) avec le surnageant des plaquettes de patients ScS, un taux élevé d’endothéline-1 (ARNm) dans les DMVEC était observé, en comparaison aux sujets témoins (p < 0,05). Chez les témoins, le taux d’endothéline 1 était significativement diminué, en comparaison avec les DMVEC non stimulées (état basal). La sécrétion de l’isoforme VEGF165b était significativement plus haute (p < 0,05) dans le surnageant des plaquettes de patients ScS que des témoins, et le ratio VEGF165b/VEGF était augmenté en comparaison aux sujets sains (tendance statistique, n = 12; p = 0,071). Une sécrétion élevée du transforming growth factor β (p < 0,01) et du CD40L (p < 0,01) était observée par les plaquettes des patients souffrant de ScS. Le taux de sérotonine intraplaquettaire était plus bas chez les patients ayant une forme cutanée diffuse SSc comparé à ceux avec une forme limitée et chez les témoins (p < 0,05).

Un effet prolifératif et une surexpression de l’α-SMA sur les fibroblastes en culture était observé, en comparaison à l’effet obtenu chez les sujets témoins.

 Conclusion :

De par les résultats observés (effet antiangiogénique, sécrétion de VEGF165b, effet proinflammatoire et profibrosant), cette étude suggère que les plaquettes pourraient être associées aux lésions microvasculaires, au défaut de la réparation vasculaire et à la fibrose chez les patients souffrant de ScS.

 

Auteur du Résumé:  Pr Brigitte Granel:

Service de médecine interne
CHU de Marseille – Hôpital Nord
FRANCE

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584613

 

Identification d’un variant rare du gène ATP8B4 comme facteur de risque dans la SSC

Titre original: Identification of Rare Variants in ATP8B4 as a Risk Factor for Systemic Sclerosis by Whole-Exome Sequencing.

  • Auteurs: Gao L, Emond MJ, Louie T, Cheadle C, Berger AE, Rafaels N, Vergara C, Kim Y, Taub MA, Ruczinski I, Mathai SC, Rich SS, Nickerson DA, Hummers LK, Bamshad MJ, Hassoun PM, Mathias RA; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project, Barnes KC.
  • Lien : Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):191-200.
  • Rédacteur du résumé: Dr Michel Laurence, Hôpital St Louis, Paris

Background :

En aout 2013, Okada et Plenge publiaient un éditorial dans Arthritis & Rheumatism proclamant que nous étions à l’ère «du séquençage de l’exome entier dans les pathologies rhumatismales ». Depuis, plusieurs études ont illustré le rôle fonctionnel de variants rares, identifiés par séquençage de l’exome ou de l’ensemble du génome, dans la susceptibilité et la progression des maladies auto-immunes. Dans cette étude, Gao et col. analysent la variation d’exome chez des patients atteints de sclérodermique systémique (SSc), y compris dans un sous-ensemble de patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), leur but étant de déterminer la contribution de variants rares comme modificateurs génétiques de l’expressivité, la pénétrance et la gravité de la SSc.

Méthodes :

Un séquençage d’exome a été réalisé chez 78 patients américains ou européens ayant une SSc, avec 35 patients sans hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et 43 patients atteints d’HTAP. Une association testant la probabilité cas-témoins pour des variants rares a été réalisée en utilisant le test d’association à noyau de séquences unifiées avec une pondération par critère optimal du noyau et ajustement pour échantillon de petite taille en comparant les patients SSc avec une population de référence de 3 179 contrôles de l’ensemble des 5500 données d’exome du « Exome Sequencing Project ». La réplication du génotypage a été réalisée dans un échantillon indépendant de 3 263 patients (415 patients atteints de ScS et 2 848 contrôles). Enfin, le profil d’expression de l’ARN messager a été effectué chez 61 patients atteints de sclérodermie (19 sans HTAP et 42 avec HTAP) et 41 contrôles correspondants.

Résultats :

Les résultats de cette étude cas-témoins décrivent le gène ATP8B4 (transporteur de phospholipides) comme un nouveau locus de susceptibilité et de progression de la sclérodermie, en démontrant une augmentation significative du risque de SSc avec ATP8B4 (P = 2,77 x 10-7). L’association observée entre le gène ATP8B4 et la SSc semble être induite par un seul variant faux-sens parmi les 64 variants du gène ATP8B4 testés : la mutation faux-sens c.1308 C> G (F436L, rs55687265), qui est étiquetée comme dommageable par un algorithme bioinformatique, et associée au risque de SSc (P = 9,35 × 10-10, avec un odds ratio [OR] égal à 6,11). Ceci a été confirmé dans la cohorte de réplication (P = 0,012, OR 1,86) et une méta-analyse (P = 1,92 × 10-7, OR 2.5). D’autres gènes, notamment ceux impliqués dans le complexe ubiquitine E3 ligase-protéine (ASB10) ou encore « cyclic nucleotide gated channelopathies » (CNGB3) ainsi que HLA-DRB5 et HSPB2 (protéine de choc thermique 27) sont également associés à la SSC (P <10-7).

Une expression différentielle de l’ARNm du gène ATP8B4 dans les cellules mononucléées du sang périphérique a été observée chez les patients SSc par rapport aux témoins (P = 0,0005). Mis à part son rôle de transporteur de phospholipides, le gène ATP8B4 n’est pas bien connu et son implication dans une maladie auto-immune est nouvelle. Sa surexpression dans les cellules du sang périphérique des patients SSc ouvre de nouvelles perspectives concernant la pathogenèse de la sclérodermie et le développement de biomarqueurs.

Conclusion :

Ces données montrent que la mutation F436L et la surexpression du gène ATP8B4 sont associées à la sclérodermie chez des patients avec et sans HTAP, identifiant le gène ATP8B4 comme un facteur de risque génétique potentiel pour la SSC et ses complications vasculaires pulmonaires. De façon plus globale, elles contribuent à la masse croissante de preuves de l’implication de variants rares dans les maladies auto-immunes.

 

Références

  • PMID: 26473621 [PubMed – in process]
  • PMCID: PMC4690763
  • doi: 10.1002/art.39449

Retour sur l’ACR 2015

A la suite du congrès de l’ACR (American College of Rheumatology) qui s’est tenu en novembre 2015 à San Francisco, une sélection d’abstracts consacrés à la sclérodermie systémique a été présentée par le Dr Grégory Pugnet (médecine interne, CHU Toulouse) en visioconférence nationale multisite le 4 février 2016.

-The Scleroderma Lung Study II (SLS II) Shows That Both Oral Cyclophosphamide (CYC) and Mycophenolate Mofitil (MMF) Are Efficacious in Treating Progressive Interstitial Lung Disease (ILD) in Patients with Systemic Sclerosis (SSc)
-Efficacy and Safety of Riociguat in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) Associated with Connective Tissue Disease (CTD)
Safety and Tolerability of Pirfenidone in Patients with Systemic Sclerosis Interstitial Lung Disease
-Rituximab et Sclérodermie Systémique
-Evaluation du risque cardiaque dans la Sclérodermie Systémique
-Breves…

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Identification of Rare Variants in ATP8B4 as a Risk Factor for Systemic Sclerosis by Whole-Exome Sequencing

D’après Gao L, Emond MJ, Louie T, Cheadle C, Berger AE, Rafaels N, Vergara C, Kim Y, Taub MA, Ruczinski I, Mathai SC, Rich SS, Nickerson DA, Hummers LK, Bamshad MJ, Hassoun PM, Mathias RA; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project, Barnes KC.

Lien de l’article original: Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):191-200.

 Reporter: Dr Laurence Michel

Background : En aout 2013, Okada et Plenge publiaient un éditorial dans Arthritis & Rheumatism proclamant que nous étions à l’ère «du séquençage de l’exome entier dans les pathologies rhumatismales ». Depuis, plusieurs études ont illustré le rôle fonctionnel de variants rares, identifiés par séquençage de l’exome ou de l’ensemble du génome, dans la susceptibilité et la progression des maladies auto-immunes. Dans cette étude, Gao et col. analysent la variation d’exome chez des patients atteints de sclérodermique systémique (SSc), y compris dans un sous-ensemble de patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), leur but étant de déterminer la contribution de variants rares comme modificateurs génétiques de l’expressivité, la pénétrance et la gravité de la SSc.

Méthodes :

Un séquençage d’exome a été réalisé chez 78 patients américains ou européens ayant une SSc, avec 35 patients sans hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et 43 patients atteints d’HTAP. Une association testant la probabilité cas-témoins pour des variants rares a été réalisée en utilisant le test d’association à noyau de séquences unifiées avec une pondération par critère optimal du noyau et ajustement pour échantillon de petite taille en comparant les patients SSc avec une population de référence de 3 179 contrôles de l’ensemble des 5500 données d’exome du « Exome Sequencing Project ». La réplication du génotypage a été réalisée dans un échantillon indépendant de 3 263 patients (415 patients atteints de ScS et 2 848 contrôles). Enfin, le profil d’expression de l’ARN messager a été effectué chez 61 patients atteints de sclérodermie (19 sans HTAP et 42 avec HTAP) et 41 contrôles correspondants.

Résultats :

Les résultats de cette étude cas-témoins décrivent le gène ATP8B4 (transporteur de phospholipides) comme un nouveau locus de susceptibilité et de progression de la sclérodermie, en démontrant une augmentation significative du risque de SSc avec ATP8B4 (P = 2,77 x 10-7). L’association observée entre le gène ATP8B4 et la SSc semble être induite par un seul variant faux-sens parmi les 64 variants du gène ATP8B4 testés : la mutation faux-sens c.1308 C> G (F436L, rs55687265), qui est étiquetée comme dommageable par un

algorithme bioinformatique, et associée au risque de SSc (P = 9,35 × 10-10, avec un odds ratio [OR] égal à 6,11). Ceci a été confirmé dans la cohorte de réplication (P = 0,012, OR 1,86) et une méta-analyse (P = 1,92 × 10-7, OR 2.5). D’autres gènes, notamment ceux impliqués dans le complexe ubiquitine E3 ligase-protéine (ASB10) ou encore « cyclic nucleotide gated channelopathies » (CNGB3) ainsi que HLA-DRB5 et HSPB2 (protéine de choc thermique 27) sont également associés à la SSC (P <10-7).

Une expression différentielle de l’ARNm du gène ATP8B4 dans les cellules mononucléées du sang périphérique a été observée chez les patients SSc par rapport aux témoins (P = 0,0005). Mis à part son rôle de transporteur de phospholipides, le gène ATP8B4 n’est pas bien connu et son implication dans une maladie auto-immune est nouvelle. Sa surexpression dans les cellules du sang périphérique des patients SSc ouvre de nouvelles perspectives concernant la pathogenèse de la sclérodermie et le développement de biomarqueurs.

Conclusion :

Ces données montrent que la mutation F436L et la surexpression du gène ATP8B4 sont associées à la sclérodermie chez des patients avec et sans HTAP, identifiant le gène ATP8B4 comme un facteur de risque génétique potentiel pour la SSC et ses complications vasculaires pulmonaires. De façon plus globale, elles contribuent à la masse croissante de preuves de l’implication de variants rares dans les maladies auto-immunes.

 

Mots clé (2 à 5) :SSc, HTPA, variant génétique, facteur de risque.

  • PMID: 26473621 [PubMed – in process]
  • PMCID: PMC4690763
  • doi: 10.1002/art.39449

EULAR 2015: Recherche fondamentale

Un nouveau médiateur de la fibrogénèse de la ScS : Ephrin-B2…

Le rôle de la molécule Ephrin-B2 dans la fibrogénèse de la ScS a été étudié (Lagares D., et al.). In vitro, Ephrin-B2 induit la différenciation myofibroblastique des fibroblastes dermiques. Les souris traitées par Ephrin-B2 développent une fibrose dermique. Les souris KO pour cette molécule sont protégées de la fibrose à la bléomycine. Par ailleurs, Ephrin-B2 stimule le chimiotactisme des fibroblastes en se liant au récepteur EphrinB3/Ephrin B4. Neutraliser ce dernier récepteur pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique expérimentale de la ScS.

 

Premiers travaux sur les ARN longs non codants…

Certains ARN longs non codants, comme MIR503HG, pourraient intervenir dans la pathogénie de la ScS (Pachera E, et al.). Il a été montré une surexpression cutanée de MIR503HG au cours de la ScS. Les fibroblastes cutanés invalidés (KO) pour MIR503HG se caractérisent par une baisse de la synthèse de collagène et de fibronectine.

 

Les monocytes se différencient en myofibroblastes…

Sous condition de stimulation (TGFβ, IL-4,…), les monocytes CD14+ cultivés à partir du sang périphérique des patients sclérodermiques peuvent se différencier en myofibroblastes, de manière dépendante des voies de signalisation impliquant Fra-2 et Wnt (Haunerdinger V, et al.). L’hypothèse des auteurs est que cette propriété pourrait être impliquée dans la genèse de l’atteinte myocardique de la ScS.

 

Un rôle joué par les macrophages M2 pro-fibrotiques ?…

Certains macrophages, « alternative activated macrophages » ou M2, sont des producteurs de TGFβ. Ces cellules, CD14+ CD206+ CD204+, sont retrouvées à des taux plus importants dans le sang de patients sclérodermiques (Soldano S, et al.). Ces cellules sont également détectées au sein de l’infiltrat inflammatoire de la peau lésée de patients. L’endothéline-1 (ET-1) est capable d’activer des monocytes au repos, qui deviennent alors des M2 pro-fibrotiques. Par ailleurs, le sérum de patients sclérodermiques, de même que l’ET-1, augmente l’expression génique de CD206 et CD204 sur des cultures de macrophages (Soldano S, et al.).

 

L’interleukine-35, nouvel acteur de la pathogénie de la ScS ?…

L’IL-35 est une cytokine anti-inflammatoire avec une activité suppressive sur les lymphocytes T. Les taux sériques d’IL-35 ont été retrouvés plus élevés chez les patients sclérodermiques par rapport aux contrôles (Dantas AT, et al.), sans différence entre formes diffuses et limitées. Les patients avec PID semblent avoir les taux sériques d’IL-35 les plus élevés. Une autre équipe a confirmé ces résultats, mais a de plus, retrouvé une sur-expression génique et protéique d’IL-35 dans la peau et sur des fibroblastes dermiques en culture de patients sclérodermiques (Tomcik M, et al.). En culture, cette expression augmente en condition de stimulation par du TGFβ. Par ailleurs, l’IL-35 induit l’activation de fibroblastes. Pour cette équipe, l’élévation sérique de l’IL-35 est corrélée aux sclérodermies récentes, à un stade inflammatoire.

 

 

Eular 2015: Formes cliniques particulières de ScS

La sclérodermie systémique à anticorps anti-ARN pol III, une entité singulière…

Parmi 11399 patients de la base EUSTAR, 4986 ont eu une recherche d’anticorps (AC) anti-ARN polymérase III, dont 223 sont positifs (4,5%). Les patients anti-ARN pol III+ et anti-ARN pol III- ont été comparés (Lazzaroni MG, et al.). Les patients anti-ARN pol III+ sont plus souvent des hommes (24 vs 14%), avec une forme diffuse (55 vs 28%). Les crises rénales sont plus fréquentes (10 vs 1%), de même que l’estomac pastèque. Le lien entre AC anti-ARN pol III et néoplasie a été confirmé (18% vs 8%), notamment les néoplasies synchrones (M-6 à M+12) du diagnostic de ScS (5,6% vs 0,7%).

 

Association anticorps anti-PM/Scl et cancer…

Une étude monocentrique a étudié 70 patients sclérodermiques anti-PM/Scl+, soit 3,1% de la cohorte (Bruni C, et al.). Ces patients ont souvent une atteinte interstitielle pulmonaire, digestive et musculaire. 68% avaient un AC anti PM/Scl 75-100, 8% un anti PM/Scl 75 et 23% un anti-PM/Scl 100. Une association significative a été trouvée entre anti-PM/Scl 100 et néoplasie, survenant dans 1/3 des cas dans les 36 mois suivant le diagnostic de ScS. Il s’agissait d’adénocarcinome mammaire notamment, mais aussi de cancer pulmonaire ou d’hémopathie.

 

Sclérodermie systémique juvénile, plutôt des formes diffuses…

La cohorte internationale de ScS juvéniles, incluant actuellement 39 cas (77% de filles, 3 à 16 ans), a été présentée (Foeldvari I et al.). L’âge moyen de début du phénomène de Raynaud (PR) est de 9,7 ans, 74% sont des formes diffuses, 8 ont un syndrome de chevauchement, 11 ont une PID, 2 une HTAP.