Tocilizumab sous-cutané dans la sclérodermie systémique : étude faSScinate

Titre article original :Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis : results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate)

Nom auteurs : Dinesh Khanna, Christopher P Denton, Celia JF Lin, Jacob M van Laar, Tracy M Frech, Marina E Anderson, Murray Baron, Lorinda Chung, Gerhard Fierlbeck, Santhanam Lakshminarayanan, Yannick Allanore, Janet E Pope, Gabriela Riemekasten, Virginia Steen, Ulf Müller-Ladner, Helen Spotswood, Laura Burke, Jeffrey Siegel, Angelika Jahreis, Daniel E Furst..

rédacteur de la veille bibliographique: Dr Benjamin Chaigne, Pr Luc Mouthon

Lien: https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/29066464

Revue: Annals of the Rheumatic Diseases

Contexte:: Le tocilizumab est un anticorps monoclonal ciblant la chaine α du récepteur de l’interleukine-6. L’essai de phase II faSScinate a été réalisé pour évaluer l’efficacité et la tolérance de ce biomédicament chez des patients atteints de sclérodermie systémique (ScS). Bien que le critère de jugement principal n’ait pas été atteint à l’issue de l’étude (48 semaines), une diminution du score cutané modifié de Rodnan (mRSS) avait été constatée. Cet article rapporte la prolongation de l’étude faSScinate dans un essai ouvert de 48 semaines supplémentaires.

Méthodes:: L’essai faSScinate était une étude contrôlée, prospective, randomisée, internationale, multicentrique évaluant la dose de 162mg sous–cutané hebdomadaire de tocilizumab vs placebo. Dans cette étude ouverte, sans groupe contrôle, tous les patients ayant participé à faSScinate avaient l’opportunité de recevoir pour 48 semaines le traitement.
Les critères d’inclusion étaient ceux de l’étude faSScinate.
Les critères de jugements étaient évalués à 96 semaines et comprenaient les proportions de patients avec une amélioration du mRSS de 20, 40 ou 60%, les proportions de patients ayant une amélioration clinique significative de leur mRSS (supérieure ou égale à 4.7), le score mRSSS, les pourcentage de capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion libre du monoxyde de carbone (DLCO) corrigée pour l’hémoglobine, les échelles d’évaluation VAS, HAQ-DI, FACIT, Pruritus 5-D et enfin le taux d’effets secondaires sévères ou non exprimés en nombre d’événements pour 100 patients-année.

Résultats
Des 87 patients inclus dans faSScinate (44 patients recevant le placebo, et 43 recevant le tocilizumab), 31 patients ayant reçu le placebo et 30 patients ayant reçu le biomédicament ont participé à l’étude ouverte et ont reçu le biomédicament pour 48 semaines. Au total, 24 patients ayant initialement reçu le placebo et 27 patients ayant uniquement le tocilizumab ont poursuivi l’étude jusqu’au terme des 96 semaines. L’ensemble des patients avait des caractéristiques cliniques et biologiques similaires au début de l’étude.
A l’issue de faSSCinate, la diminution moyenne (écart-type (intervalle de confiance à 95% 95%CC)) du score mRSS était de 3,1 (6,3 (0,9-5,4)) pour les patients recevant le placebo et de 5.6 (9,1 (2,4-8,9)) pour les patients ayant reçu le biomédicament, sans différence significative.
A 96 semaines, les patients ayant reçu le placebo puis le tocilizumab avaient une diminution totale de 9,4 (5,6 (2,4-8.9)) du mRSS et ceux ayant reçu uniquement le biomédicament avaient une diminution de 9,1 (8,7 (5,6-12,5)).
Parmi les patients ayant poursuivi l’étude jusqu’à 96 semaines, 10/24 (42% (95% IC 22% – 63%)) des patients ayant reçu le placebo puis le tocilizumab et 12/26 (46% (95% IC 27% – 67%)) des patients n’ayant reçu que le tocilizumab, ont eu une diminution de leur CVF; aucun patient n’a eu une diminution de plus 10% de CVF.
Le taux d’infection sévère en nombre/100 patients-année était de (95% IC) 10,9 (3,0-27,9) dans le groupe placebo et de 34,8 (18,0-60,8) dans le groupe tocilizumab à la fin de faSScinate puis de 19,6 (7,2-42,7) dans le groupe ayant initialement reçu le placebo puis le tocilizumab et de 0,0 (0,0-12,2) dans le groupe de patients n’ayant reçu que le tocilizumab.

Limites :
Cette étude comporte d’importantes limites. La principale est que tous les patients ont reçu le biomédicament pendant la phase de prolongation. On constate un taux important d’interruption de traitement et de sortie d’étude. Il n’y a donc pas de groupe contrôle et il n’est pas approprié de comparer les deux groupes

Conclusion :
Les auteurs de ce travail concluent que dans l’ensemble, les résultats de faSScinate et de cet essai ouvert de prolongation, suggèrent que le tocilizumab est associé à un bénéfice cutané et pulmonaire pour les patients atteints de ScS mais que ce traitement augmente le risque d’infection sévère. Ainsi, le tocilizumab pourrait être un traitement de patients avec une ScS aggravative pour lesquels il n’y a que peu d’option thérapeutique.

Perspectives :
Un essai de phase III évaluant le tocilizumab dans la ScS est actuellement en cours.

Références
PMID: 29066464

Mots clés : tocilizumab;faSScinate

Intérêt des EFX au cours de la sclérodermie systémique.

Titre article original :Intérêt des EFX dans l’enquête étiologique d’une limitation d’effort au cours de la sclérodermie systémique
Nom auteurs : Martis N, Queyrel-Moranne V, Launay D, Neviere R, Fuzibet J-G, Marquette C-H, et al. Limited Exercise Capacity in Patients with Systemic Sclerosis: Identifying Contributing Factors with Cardiopulmonary Exercise Testing.
rédacteur de la veille bibliographique: Dr Sébastien SANGES (Lille)

Du fait de la nature systémique de la maladie, l’intolérance à l’effort présentée par les patients atteints de sclérodermie systémique (SSc) est souvent multifactorielle, causée à divers degré par les composantes pulmonaire interstitielle, pulmonaire vasculaire, cardiaque et périphérique (musculo-squelettique ou vasculaire). Le but de ce travail collaboratif Nice-Lille était d’évaluer si les épreuves d’effort cardiorespiratoires (EFX) pouvaient déterminer dans quelle mesure chacune de ces composantes limitaient les efforts chez un patient donné. Lire la suite…

L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques a de meilleurs résultats que les traitements conventionnels chez les patients atteints de sclérodermie systémique rapidement progressive

Titre article original : Autologous hematopoietic stem cell tranplantation has better outcomes than conventional therapies in patients with rapidly progressive systemic sclerosis

Nom auteurs : N. Del Papa, F. Onida, E. Zaccara, G. saporiti, W. Maglione, E. Tagliaferri, R. Andracco, D. Vincenti, T. Montemurro, L. Mircoli, C. Vitali, A. Cortelezzi

  • rédacteur de la veille bibliographique: Drs Anouk Soenen & Christian Agard
  • Lien associé pubmed
  • Références :Bone Marrow Transplant 2017 : 52 ; 53-58

 

Résumé :  Les molécules utilisées pour traiter la sclérodermie systémique diffuse (ScSd) rapidement progressive, telles que le cyclophosphamide (CYC), l’azathioprine (AZA), le méthotrexate (MTX), le rituximab, ou le mycophénolate (MMF), ont une efficacité partielle ou inconstante. L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AGSH) apparaît de plus en plus comme une option thérapeutique possible chez certains patients. Cette étude vise à évaluer l’efficacité de l’AGSH chez des patients atteints d’une ScSd rapidement progressive par rapport aux traitements immunosuppresseurs (IS) usuels. Lire la suite…

La forme cutanée diffuse de la sclérodermie systémique : L’Etude ESOS

Titre article original : Treatment outcome in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: the European Scleroderma Observational Study (ESOS)

Nom auteurs : Ariane L Herrick, Xiaoyan Pan, Sébastien Peytrignet, Mark Lunt,
Roger Hesselstrand, Luc Mouthon, et al

  • rédacteur de la veille bibliographique: Pr. Brigitte Granel
  • Lien associé pubmed
  • Références : Ann Rheum Dis 2016;0:1–12. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210503

Résumé : La forme cutanée diffuse de la sclérodermie systémique (ScS) représente approximativement 25% des cas. Elle est associée à une forte morbidité et mortalité en lien avec l’atteinte viscérale et le développement rapidement progressif de l’atteinte cutanée. L’approche thérapeutique proposée par l’European League Against Rheumatism (EULAR), qui est de traiter par du méthotrexate l’atteinte cutanée, n’a qu’une efficacité limitée. D’où l’intérêt de cette étude, qui se base sur une approche observationnelle pour évaluer différents traitements immunosuppresseurs, y compris un groupe de patients « sans traitement immunosuppresseur » ciblant la forme précoce de ScS cutanée diffuse.


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Cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in scleroderma interstitial lung disease

Cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in scleroderma interstitial lung disease (SSc-ILD) as induction therapy: a single-centre, retrospective analysis.

Nom auteurs: Shenoy PD,  Bavaliya M, Sashidharan S, Nalland K, Sceenath S.

Références : Athritis Research and Therapy 2016 ; 18 : 123.

Résumé : Etude ouverte, rétrospective sur 3 ans, suivi sur 6 mois (M0, M3, M6), comparant le cyclophosphamide (CYC) au mycophenolate mofétil (MMF) dans la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) de la sclérodermie systémique (SSc).

Méthode : 57 patients présentant une SSc avec PID sans traitement immunosuppresseur antérieur ont été inclus. La PID était définie par une capacité vitale forcée (CVF) < 80% et un aspect tomodensitométrique (TDM) de PID. Les patients trop sévères étaient exclus ainsi que ceux avec hypertension pulmonaire. Le MMF était donné à dose progressive jusqu’à 3 g/j maximum et le CYC par un bolus mensuel de 600 mg/m2 sur 6 mois.

Résultats : Les 2 groupes étaient comparables à l’inclusion (34 MMF, 23 CYC) ; après 6 mois de traitement, la CVF était significativement améliorée dans les deux groupes sans différence en terme d’efficacité  (4,19+/- 2,22 dans le groupe MMF et 6,03 +/- 11,92 dans le groupe CYC) et de tolérance.

Conclusion : Efficacité modérée du CYC dans les études précédentes et effets secondaires à long terme non négligeables. Efficacité comparable du CYC et MMF dans cette étude. Le MMF pourrait être une alternative intéressante dans la PID de la SSc en traitement d’attaque. Nécessité d’étude versus placebo.

Commentaires personnels : étude rétrospective ouverte, pas de TDM à 6 mois pour la majorité des patients en raison du coût.

Lien associé pubmed : NA

 

L’échographie cutanée dans l’évaluation de la ScS: Une étude d’évaluation

D’après: High frequency ultrasound of skin involvement in systemic sclerosis – a follow-up study.

 Background :

Actuellement, pour évaluer l’importance de la fibrose cutanée dans la sclérodermie systémique (SSc), seul le score de Rodnan, méthode semi-quantitative, est unanimement reconnue. Ce score a été introduit en 1979 et est utilisé partout dans le monde. Il existe cependant de grandes variations inter et intra individuelles selon les examinateurs. Il est donc nécessaire d’avoir une évaluation plus précise et objective de l’importance de l’infiltration cutanée.

Jusqu’à présent peu de données sur l’évaluation objective de l’atteine cutanée de la SSc sont disponibles. Des marqueurs biologiques ont été testés, telle que la protéine « cartilage oligomeric matrix protein » (COMP) sérique, mais ils ne sont qu’un reflet indirect de l’importance de l’infiltration cutanée et surtout ils peuvent être également augmentés en cas d’autre atteinte fibrosante notamment pulmonaire. Plus récemment a été développée l’échographie cutanée en haute fréquence qui rend possible une évaluation objective et quantitative de l’épaisseur cutanée ainsi que de l’échogénécité cutanée au cours de la SSc. La variabilité inter et intra observateurs de cet examen est bien moindre qu’au cours du score de Rodnan. En revanche, il y a peu de données sur l’évolution longitudinale des paramètres obtenus . Dans la présente étude, les auteurs avaient comme objectif d’évaluer les changements de l’épaisseur cutanée chez des patients ayant une forme récente de SSc grâce à l’échographie en haute fréquence durant une période d’un an de suivi avec une comparaison par rapport aux autres méthodes d’évaluation de la fibrose cutanée.

Méthodes :

75 patients SSc selon les critères ACR EULAR 2013 ont été inclus. Ils avaient tous une durée de la maladie de moins de 3 ans d’évolution et ont été suivis durant un an par le même examinateur. Etaient évalués le score de Rodnan, des biomarqueurs de type COMP et un score de handicap de la main. Tous les patients ont bénéficié d’une évaluation par échographie en haute résolution (20 Mega hertz) qui permettait de mesurer à la fois l’épaisseur cutanée mais également l’échogénécité du derme. Celle-ci était réalisée sur 5 sites anatomiques.

Résultats :

En terme de caractéristiques de base, 56% des patients présentaient une SSc cutanée limitée avec un score médian de Rodnan à 10.5 et une durée médiane d’évolution de la maladie de 11 mois. Lors du suivi à 1 an, le score de Rodnan passait de 10 à 9 en médiane et le taux sérique de COMP  restait stable. Concernant les données de l’échographie en haute résolution, l’épaisseur cutanée était corrélée de manière inverse avec l’échogénécité cutanée. D’autre part, plus l’épaisseur cutanée était élevée au départ, plus celle-ci se réduisait lors du suivi et ce de manière significative. L’épaisseur cutanée totale passait de 8.53 à 8.28 mm ce qui était significatif et particulièrement marqué au niveau de la poitrine avec des tendances au niveau de l’avant-bras et de la jambe. En revanche il n’y avait pas de de variation significative de l’échogénécité cutanée. De manière intéressante, il existait des corrélations significatives entre le score d’épaisseur cutanée en échographie en haute définition et le taux sérique de COMP, le score de Rodnan et le score de handicap de la main à la fois en baseline mais également lors du suivi. Ceci était également vrai avec l’échogénécité du derme en sachant que si la relation entre le score cutané total en échographie et  les différents autres paramètres étaient une corrélation positive, la corrélation était négative pour l’échogénécité. De manière intéressante, on notait également une corrélation entre le changement de l’épaisseur cutanée totale à l’échographie en haute résolution, le changement de taux sérique de COMP, le changement du score de Rodnan et le changement du score du handicap de la main.

Conclusion :

La fibrose est complexe à évaluer de manière objective mais cette étude démontre que l’échographie cutanée en haute résolution évalue de manière objective l’épaisseur cutanée et est bien corrélée au score de Rodnan ainsi qu’au score de handicap de la main, ce qui lui confère une validité importante. Ceci à terme pourrait devenir un moyen plus objectif et reproductible d’évaluer l’épaisseur cutanée lors des essais thérapeutiques et pourrait s’affranchir d’éventuelles variations inter et intra examinateurs.

 Mots clé (2 à 5) :

Sclérodermie systémique, épaisseur cutanée, échographie, fibrose.

 

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584645

  • PMID: 26584645 [PubMed – in process]
  • PMCID:  PMC4653845
  • doi: 10.1186/s13075-015-0853-5.

La signature IFN de type I dans la Sclérodermie systémique

Veille biographique: Recherche physiopathologique

La signature de l’interféron de type I est présente dans la sclérose systémique avant la fibrose et pourrait contribuer à sa pathogénie travers une surexpression du gène de BAFF et la synthèse augmentée de collagène

D’après : The interferon type I signature is present in systemic sclerosis before overt fibrosis and might contribute to its pathogenesis through high BAFF gene expression and high collagen synthesis: Proposée  par le Dr Laurence MICHEL, INSERM U976. Centre Universitaire de Recherche en Dermatologie.

Auteurs: Brkic Z, van Bon L, Cossu M, van Helden-Meeuwsen CG, Vonk MC, Knaapen H, van den Berg W, Dalm VA, Van Daele PL, Severino A, Maria NI, Guillen S, Dik WA, Beretta L, Versnel MA, Radstake T

Lien  pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov.gate2.inist.fr/pubmed/26371289

Distribution du score « Interféron de type I » (IFN score) chez les patients atteints d’une sclérodermie cutanée limitée (lcSSc) ou diffuse (dcSSc) versus des contrôles sains (HC). Les cas positifs sont en rouge.

Distribution du score « Interféron de type I » (IFN score) chez les patients atteints d’une sclérodermie cutanée limitée (lcSSc) ou diffuse (dcSSc) versus des contrôles sains (HC). Les cas positifs sont en rouge.

Background :

Cet article étudie la « signature IFN de type I » caractéristique des maladies autoimmunes, dans les stades précoces de la sclérodermie systémique (SSc), avant qu’une fibrose cutanée ne se développe.

Méthodes :

L’expression de 11 gènes induits par l’IFN de type I a été testée dans le sang total provenant de 30 témoins sains sans aucun signe d’autoimmunité, chez 12 sujets ayant un phénomène de Raynaud primaire, 19 patients avec une SSc très précoce, 7 patients avec une SSc sans fibrose cutanée, 21 avec une SSc cutanée limitée et 10 sujets avec une SSc cutanée diffuse. De plus, une corrélation entre l’activité de l’IFN dans les monocytes, l’expression de l’ARNm de BAFF (B cell activating factor) et les taux sériques de la fraction N-terminale du propeptide du procollagène III (PIIINP) a été testée.

Résultats :

chez tous les patients SSc, quel que soit le groupe, une signature IFN de type I élevée est détectée, avant même que la fibrose n’apparaisse. Un « score IFN » calculé à partir des taux d’ARNm des gènes associés à l’IFN permet d’établir une prévalence de cette signature : Témoins=3.3%; Raynaud=33.3%, SSc très précoce=78.9%, SSc sans fibrose=100%, SSc cutanée limitée =42.9%, SSc cutanée diffuse =70.0%. Dans les monocytes, un score IFN ≥4.12 distingue les contrôles des patients atteints de SSc avec une fibrose. De plus, les monocytes des patients ayant une signature IFN expriment des taux d’ARNm de BAFF que les monocytes des patients sans signature IFN, ceci étant corrélé à des taux de PIIINP sériques significativement plus élevés.

Conclusion :

Une signature IFN de type I est détectable chez les patients atteints de SSs dès premières phases de la maladie, avant même l’apparition d’une fibrose cutanée, ce quisuggère une contribution de cette signature dans la pathogenèse et la progression de la SSC via une stimulation de l’autoimmunité et de la fibrose.

Tunis 2014: Atelier sclérodermie

Journée SCLERODERMIE SYSTEMIQUE

Ateliers sclerodermie systemique GFRS 2014

Ateliers sclerodermie systemique GFRS 2014

La Société Tunisienne de Médecine Interne en Partenariat avec le GFRS, a organisé une journée d’enseignement sur la sclérodermie. Deux groupes de médecins venant de toute la Tunisie ont pu participer le matin à des ateliers sur la mesure du score de Rodnan modifié et le Handicap. L’après-midi était consacré à des exposés théoriques.

Cette journée a été un succès. Nous tenons à remercier vivement les patients ayant accepté de participer aux ateliers, ainsi que l’ensemble des orateurs et des participants et la Société Tunisienne de Médecine Interne.

Vous trouverez ci-dessous le programme et les diaporamas de ces réunions.

 PROGRAMME

8h 30 – 10 h : Atelier 1 : Comment calculer le score de Rodnan ?

10h – 10h30 : Pause café

 

10h 30 – 12h : Atelier 2 : Sclérodermie et handicap.

 

3-GFRS Tunis 2014-cas clinique 1

Cliquez sur les images pour voir les diaporamas

12h – 12h 30 : Cas clinique 1 :

Dr Fatma Said – Assistante HU . Hôpital La Rabta . Tunis

Dr Thouraya Ben Salem – Assistante HU . Hôpital La Rabta . Tunis

 

 

4-GFRS Tunis 2014-cas clinique212h 30 – 13h : cas clinique 2 :

Dr Inès Kechaoui Assistante HU . Hôpital Charles Nicolle . Tunis

Dr Imène Boukhris Assistante HU . Hôpital Charles Nicolle . Tunis

 

13h – 15h : Déjeuner

 

6-GFRS Tunis 2014-ethiopathologie15h – 15h30 : Etiopathogénie de la sclérodermie systémique

Dr L. Mouthon

 

 

15h 30 – 16h : Poumon et sclérodermie

Dr Eya . Cherif – Pr Agrégée. Hôpital Charles Nicolle

 

8-GFRS Tunis 2014-necrose digitale16h – 16h 30 : Nécroses digitales

Dr M. Abdallah – Pr Agrégée. Hôpital Mongi Slim – La Marsa

 

16h 30 – 17h : Pause café

 

9-gfrs Tunis 2014- digestives17h – 17h 30 : Atteinte digestive au cours de la sclérodermie

Dr N. Ben Abdelhafidh – Pr Agrégée. Hôpital Militaire – Tunis

 

 

17h 30 – 18h: Actualités thérapeutiques de la sclérodermie

Dr L. Mouthon

 

11-gfrs 2014 HTAP18h – 19h : Symposium (en partenariat avec les Laboratoires ACTELION)

Prise en charge actuelle de l’HTAP

Dr L. Mouthon

 

Atteinte interstitielle pulmonaire de la sclérodermie systémique

Atteinte interstitielle pulmonaire de la sclérodermie systémique

Dr Guillaume BUSSONE, Pôle de Médecine Interne, Centre de référence pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique, hôpital Cochin, Assistance publique – Hôpitaux de Paris, Paris, France

Juin 2013

La pneumopathie infiltrante diffuse (PID) est la première cause de mortalité au cours de la sclérodermie systémique. Lire la suite…

L’atteinte de la bouche dans la sclérodermie systémique

La bouche est sèche, son ouverture est limitée, les lèvres sont minces ; des ridules se forment autour des lèvres. Il peut y avoir des dilatations des petits vaisseaux des lèvres (télangiectasies, photo ci-contre)

La sécheresse de la bouche est due à l’atteinte des glandes salivaires. C’est une sensation pénible et en plus ça favorise le développement de champignons ou de microbes.

Les gencives sont aussi atteintes par la sécheresse de la bouche et en plus sont mal irriguées du fait de l’atteinte vasculaire, ce qui menace les dents (déchaussement, caries). On peut corriger cette sécheresse grâce à des stimulateurs de salive ou d’autres médicaments : pilocarpine, cévimeline, sulfarlem

Voir l’article sclerodermie-systemique-et-problemes-bucco-dentaires

Le laser est efficace pour effacer les ridules

La limitation de l’ouverture se mesure par la distance entre les lèvres ou entre les incisives du haut et du bas. Si elle est importante cela gêne la mastication, la déglutition voire la parole. C’est gênant aussi pour les soins dentaires dont on a vu l’importance.

La kinésithérapie, la mécanothérapie, l’orthophonie sont d’une grande aide