Protocole de recherche MSC: allogreffe de cellules souches mésenchymateuses

Le protocole MSC (PHRC 2011), coordonné par le Professeur Farge à Saint-Louis, évalue une thérapie innovante, l’allogreffe de cellules souches mésenchymateuses chez des patients présentant une sclérodermie systémique sévère.
Vous trouverez ci-dessous le diaporama de présentation de ce protocole MSC–SSc ainsi que son synopsis.

Edit du 23/05/2017: Allongement de de la période d’inclusion et modification des criteres d’inclusion. Vous trouverez ci-dessous les nouveaux documents de l’étude.

Le synopsis de l’étude (V8)

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Le diaporama

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Induction de fibrose dans un modèle humanisé de souris par les anticorps anti-PDGFR

Titre article : Induction de fibrose dans un modèle humanisé de souris par les anticorps anti-PDGFR

Nom auteurs : M. M. Luchetti, G. Moroncini, M. J. Escamez, S. Svegliati Baroni1, T. Spadoni1, A. Grieco, C. Paolini, A. Funaro, E. V. Avvedimento, F. Larcher, M. Del Rio, A. Gabrielli.

Résumé : L’article de Luchetti et al. récemment accepté dans la revue Arthritis & Rheumatology  est accompagné d’un éditorial soulignant l’importance de ce travail. En effet nombreuses sont les études décrivant des auto-anticorps (AAc) dans les maladies rhumatismales telles que le Lupus ou la Sclérodermie (ScS), mais rares sont celles démontrant le rôle fonctionnel ou pathogénique de ces AAc.


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Etude faSScinate évaluant le tocilizumab dans la sclérodermie systémique diffuse

  • Titre original: Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial.
  • Auteurs: Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Müller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE.
  • Liens: Lancet. 2016 May 5. pii: S0140-6736(16)00232-4. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. [Epub ahead of print]
  •  : Guillaume Bonnard, Christian Agard (Médecine Interne, CHU Nantes)
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Le tocilizumab

Contexte :

L’interleukine 6 (IL6) semble jouer un rôle dans la pathogénèse de la sclérodermie systémique (ScS). Cette cytokine oriente la différenciation des lymphocytes vers un profil Th17 pro-inflammatoire. De plus, elle favorise la différenciation des fibroblastes en myofibroblates, favorisant la production de protéines de la matrice extra-cellulaire comme le collagène. Les fibroblastes dermiques de patients ayant une ScS sur-expriment l’IL6 de manière constitutive, et ces patients ont aussi une élévation du taux sérique d’IL6, d’autant plus que la fibrose cutanée est sévère, et que l’atteinte interstitielle pulmonaire s’aggrave. Dans des modèles murins de ScS, le blocage de la voie de l’IL6 a un effet anti-fibrosant. Cette étude de phase 2a a pour objectif d’évaluer de façon prospective et randomisée, contre placebo en double aveugle, l’efficacité et la tolérance du tocilizumab,  anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL6, dans la ScS.

Le tocilizumab embeche la fixation d'IL6 sur son recepteur

Le tocilizumab empêche la fixation d’IL6 sur son récepteur

Méthodes :

Ont été inclus des patients atteints de ScS diffuse, avec une atteinte cutanée au-delà des coudes et/ou des chevilles. L’évolution de la maladie devait être inférieure à 5 ans depuis l’apparition des premiers signes (hors Raynaud), et avec un score de Rodnan modifié (mRSS) initial entre 15 et 40. La fibrose cutanée devait être évolutive, et associée à au moins un des critères biologiques suivants : CRP≥10mg/L, VS≥28 mm/h, plaquettes≥330G/L.

87 patients ont été inclus, 43 dans le groupe tocilizumab (1 injection hebdomadaire de 162mg  par voie SC), et 44 dans le groupe placebo. Le suivi était de 48 semaines. Le principal critère de jugement était l’amélioration du score mRSS à la 24ème semaine. Les critères secondaires étaient l’évaluation du mRSS à 48 semaines et divers scores de qualité de vie et d’évaluation subjective de la maladie (HAQ DI, échelle visuelle analogique patient/clinicien, FACIT score). Les évolutions de la capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion du CO ont également été analysées.

Résultats :

A la 24ème et 48ème semaine, il n’était pas noté de différence significative concernant la variation du score de Rodnan modifié. A S24, la variation du mRSS était en moyenne de  -3,92 dans le groupe tocilizumab,  et de -1,22 dans le groupe placebo (p=0,0915). Il n’y avait pas non plus de différences significatives sur les scores de qualité de vie. Parmi les patients ayant eu une amélioration du mRSS à S24, il était noté une stabilisation ou une amélioration du mRSS à S48 dans 68% des cas dans le groupe tocilizumab versus 44% dans le groupe placebo.

A S24, la CVF se détériorait de manière plus importante  dans le groupe placébo (-171 mL en moyenne) par rapport au groupe tocilizumab (-34mL en moyenne, p=0,0368). Cette différence n’était pas retrouvée de manière significative à S48. A S24, 3% seulement des patients du groupe tocilizumab avaient une diminution de plus de 10% de la CVF, contre 19% dans le groupe placebo. Ces proportions étaient respectivement de 10% et de 23% à S48. Concernant la DLCO, il n’était pas noté de différence significative entre les deux groupes.

L’incidence des effets indésirables graves étaient similaires dans les deux groupes.  Il était noté davantage d’effets indésirables graves d’origine infectieuse dans le groupe tocilizumab, alors que les effets indésirables d’ordre cardiaque, digestif et rénal étaient plus fréquents dans le groupe contrôle, possiblement en lien avec la progression de la ScS. Il était rapporté 1 décès dans le groupe placebo (défaillance cardiaque), et 3 dans le groupe tocilizumab (arythmie, défaillance multiviscérale, infection pulmonaire), dont 1 imputé au médicament.

Conclusion :

Cet essai randomisé international ne démontre pas formellement le bénéfice du tocilizumab sur l’amélioration du mRSS dans la ScS diffuse progressive, même si une tendance au ralentissement de la fibrose cutanée se dégage. Outre ses effets jugés encourageants sur l’atteinte cutanée, le tocilizumab semble également ralentir la détérioration de la CVF. Concernant les effets secondaires, le sur-risque infectieux lié au tocilizumab est comparable à ce qui est décrit dans la littérature. Ces données préliminaires nécessitent une confirmation, et un essai randomisé de phase III permettra de préciser l’intérêt du tocilizumab dans la ScS diffuse.

Physiopathologie de la sclérodermie systémique

Diaporama,  Par Le Pr Luc Mouthon, Hôpital COCHIN, Paris

A l’occasion des enseignements du master 2 international « Inflammation » sous l’égide du Labex Inflamex,  Luc Mouthon a fait un exposé en anglais dans le cadre des enseignements de l’année universitaire 2015-2016.

Les différents mécanismes d’action impliqués au cours de la sclérodermie systémique sont passés en revue.

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ASTIS: Première publication officielle

unnamedSclérodermie systémique sévère : la greffe de cellules souches hématopoïétiques suscite l’espoir…

La sclérodermie est une maladie auto-immune rare qui se caractérise par un épaississement et un durcissement de la peau.
A la veille de la Journée Mondiale de la Sclérodermie le 29 juin, une nouvelle étape vient d’être franchie dans le traitement de cette maladie orpheline. Pour la première fois, l’efficacité d’un traitement contre la sclérodermie systémique diffuse a été démontrée : des patients traités par greffe de cellules souches hématopoïétiques ont un taux de survie à long-terme supérieur à celui observé sous traitement immunosuppresseur, dit conventionnel, par bolus intraveineux mensuel de cyclophosphamide. Cette étude est exceptionnelle à plus d’un titre : ampleur de la collaboration académique, une durée qui s’étend sur douze années et les 10 nations impliquées. Lire la suite…

Un point sur la crise rénale sclérodermique

Un article dans J Rheumatol. à été publié* autour la crise rénale sclérodermique.
Rédaction: Pr Luc Mouthon et Al. Traduction et relecture: Dr E. Diot


images reinLa crise rénale sclérodermique ( SRC ) est caractérisée par une hypertension artérielle maligne et une insuffisance rénale aiguë oligo – anurique.

Elle se produit chez 5 % des patients atteints de sclérodermie systémique ( SSc ), particulièrement chez les patients atteints de la forme diffuse de la maladie, pendant les premières années . Lire la suite…

CXCL4: Un nouveau biomarqueur dans la sclérodermie?

Pr T. Martin, Strasbourg, Mars 2014

CXCL4

CXCL4

CXCL4 est une chémokine antiangiogénique et profibrosante sécrétée par les cellules dendritiques plasmacytoïdes, mais aussi les monocytes et les plaquettes. On la détecte spécifiquement dans le sérum des patients sclérodermiques, comparés aux sérums de patients lupiques, de spondyloarthrites, ou de sujets atteints d’une hépatite fibrosante. La concentration semble la plus élevée dans les formes précoces et rapidement progressives. Sa présence semble corrélée statistiquement à la survenue de fibrose pulmonaire, d’une HTA pulmonaire et à une progression cutanée. Ces éléments pathogéniques ont été confirmés dans un modèle murin, dans lequel l’injection répétée de CXCL4 pendant 7 jours provoquait une affection sclérodermiforme.

CXCL4 pourrait donc bien être un nouveau biomarqueur spécifique de la sclérodermie, permettant d’identifier les formes à haut risque de progression qu’il faudra traiter précocement et de façon intensive, et pourquoi pas à terme devenir une cible thérapeutique.

Reproduit des Rencontres en Immunologie et Immunothérapie Pratiques (RIIP), avec l’aimable autorisation de l’auteur.

N Engl J Med 2014; 370:433-443January 30, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1114576

La sclérodermie localisée

La sclérodermie localisée

La peau est le seul organe atteint.

Il n’y a aucune autre manifestation, pas de phénomène de Raynaud, pas d’anomalie dans l’examen immunologique

Les atteintes sont soit

  • En plaques que l’on appelle des morphées
  • Soit en goutte
  • Soit en bande
  • Soit sur un membre (sclérodermie monomélique)

 

 

Elles posent un problème esthétique si elles atteignent le visage, surtout chez les enfants où le visage grandit de façon asymétrique (la zone de peau atteinte ne grandit plus).

La chirurgie esthétique est indiquée mais seulement après la puberté, et après s’être assuré que la maladie est éteinte.