Regional grafting of autologous adipose tissue is effective in inducing prompt healing of indolent digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results of a monocentric randomized controlled study

Del Papa N, Di Luca G, Andracco R, Zaccara E, Maglione W, Pignataro F, Minniti A, Vitali C. Arthritis Res Ther. 2019 Jan 7;21(1):7. doi: 10.1186/s13075-018-1792-8

Background : Cette équipe Italienne a déjà publié 15 cas d’efficacité du traitement de l’ulcère digital (UD) ischémique par du tissu adipeux (TA) autologue chez les patients souffrant de Sclérodermie systémique (ScS). Elle propose ici un essai contrôlé randomisé pour confirmer leurs données préliminaires.

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Devenir des patients ayant une Sclérodermie systémique traités par rituximab dans la pratique courante : une étude de cohorte prospective

Elhai M, Boubaya M, Distler O, Smith V, Matucci-Cerinic M, Alegre Sancho JJ, et al; for EUSTAR network d’après Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study.

Liens: Ann Rheum Dis. 2019 Jul;78(7):979-987. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214816.

Lien associé pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30967395

Résumé par le Pr Brigitte GRANEL

Background : Cette étude évalue la sécurité et l’efficacité du rituximab dans la Sclérodermie Systémique (ScS) en pratique clinique.

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Inhibitory regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by Apelin / APJ signaling

Titre article: Inhibitory regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by Apelin / APJ signaling

Nom auteurs: Yokoyama Y, Sekiguchi A, Fujiwara C, Uchiyama A, Uehara A, Ogino S, Torii R, Ishikawa O, Motegi SI.

Références: Yokoyama et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70(10):1661-1672.  doi: 10.1002

Objectif :

La voie de signalisation Apeline/APJ (récepteur de l’apeline) a été identifiée comme régulateur de la fibrose cardiaque et artérielle, et associée à la pathogénie de l’HTAP. L’objectif de ce travail était d’élucider le rôle de l’Apeline dans la fibrose cutanée de la SSc.

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Challenges and support service preferences of informal caregivers of people with systemic sclerosis: a cross-sectional survey

Nom auteurs: Rice DB, Canedo-Ayala M, Carboni-Jimenez A., Carrier ME, Cumin J, Malcarne VL, Hagedoorn M, Thombs BD ; Scleroderma Caregiver Advisory Team.

Références: Rice et al. Disabil Rehabil. 2019 Jan 2:1-7.

doi: 10.1080/09638288

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Protocole de recherche MSC: allogreffe de cellules souches mésenchymateuses

Le protocole MSC (PHRC 2011), coordonné par le Professeur Farge à Saint-Louis, évalue une thérapie innovante, l’allogreffe de cellules souches mésenchymateuses chez des patients présentant une sclérodermie systémique sévère.
Vous trouverez ci-dessous le diaporama de présentation de ce protocole MSC–SSc ainsi que son synopsis.

Edit du 22/05/2019: Les inclusions dans l’essai PHRC AOM 11250 « Sclérodermie systémique: MSC – Greffes de cellules souches mésenchymateuses allogéniques (MSC-SSc) » touchent à leur fin. Il reste désormais trois patients à inclure dans ce protocole de recherche avant le mois de septembre 2019. Nous faisons appel à  votre collaboration car il existe sûrement des patients pouvant bénéficier de cette approche thérapeutique.

Vous trouverez en pièce-jointe les critères d’inclusion au protocole MSC-SSc.

Si vous avez des patients susceptibles d’être éligibles à la greffe de cellules souches mésenchymateuses n’hésitez pas à contacter directement :

Edit du 23/05/2017: Allongement de de la période d’inclusion et modification des criteres d’inclusion. Vous trouverez ci-dessous les nouveaux documents de l’étude.

Le synopsis de l’étude (V8)

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Le diaporama

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Greffe autologue du tissu adipeux dans le traitement du visage de la Sclérodermie

Titre: Autologous Fat Grafting in the Treatment of Facial Scleroderma

Auteurs:Gheisari M, Ahmadzadeh A, Nobari N, Iranmanesh B, Mozafari N.

Revue: Dermatol Res Pract 2018 Aug 1;2018:6568016. doi: 10.1155/2018/6568016
PMID:

Lien :https://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30154838

Auteur de la veille bibliographique: Dr Laurence Michel (INSERM)

Background : Les patients souffrant d’une Sclérodermie systémique (ScS) ont souvent une atteinte esthétique et fonctionnelle du visage. La sclérose cutanée provoque une microstomie, des plis radiaires péribuccaux et une moindre mimique faciale. Ceci retentit dans les fonctions de la vie quotidienne comme manger, l’hygiène dentaire, la parole et les soins dentaires. Le retentissement esthétique et social est important. La greffe du tissu adipeux a un effet volumateur mais aussi réparateur, du fait de la présence de cellules stromales, appelées adipose-derived stem cells (ASCs). Cet article évalue son intérêt dans le traitement de la face des patients atteints de ScS avec handicap du visage.

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Distribution des télangiectasies sur l’ensemble du corps au cours de la ScS…

Titre: Whole-Body Distribution and Clinical Association of Telangiectases in Systemic Sclerosis

«Distribution des télangiectasies sur l’ensemble du corps au cours de la sclérodermie systémique et association de ce paramètre aux autres manifestations cliniques de la maladie.

Auteurs:Jouvray M, Launay D, Dubucquoi S, Sobanski V, Podevin C, Lambert M, et al

Revue: JAMA Dermatology. 2018 Jul 1;154(7):796.
PMID:29799952

Lien :https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29799952

Auteur de la veille bibliographique: Dr Alain LESCOAT (Rennes)

 

Introduction : Les télangiectasies font désormais partie des critères de la classification ACR/EULAR 2013 de la sclérodermie systémique (SSc). La présence de télangiectasies est un marqueur associé à la présence d’hypertension pulmonaire précapillaire (HTAP) et utilisé dans l’algorithme de dépistage DETECT-PAH. Ce travail publié dans le numéro de juillet 2018 de JAMA dermatology explore deux questions cliniques très concrètes concernant les télangiectasies au cours de la SSc : le nombre total de télangiectasies cutanées sur l’ensemble du corps est-il un marqueur de la sévérité de la vasculopathie associée à la maladie et, peut-on simplifier ce décompte des télangiectasies en le restreignant à certaines zones du corps sans perdre en pertinence clinique ?

Méthodes : Il s’agit d’une étude transversale monocentrique incluant 106 patients atteints de SSc définie selon les critères ACR/EULAR 2013 de la maladie. Le nombre de télangiectasies réparties sur l’ensemble du corps était spécifiquement évalué par un même observateur. Les autres caractéristiques cliniques de la maladie étaient évaluées de manière simultanée (au moins dans l’année précédant le compte des télangiectasies). La présence d’une HTAP était en particulier évaluée selon les recommandations actuelles (cathétérisme cardiaque droit confirmant la présence ou non d’une hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire en cas de données échographiques invitant à la réalisation du cathétérisme).Il s’agit d’une étude transversale monocentrique incluant 106 patients atteints de SSc définie selon les critères ACR/EULAR 2013 de la maladie. Le nombre de télangiectasies réparties sur l’ensemble du corps était spécifiquement évalué par un même observateur. Les autres caractéristiques cliniques de la maladie étaient évaluées de manière simultanée (au moins dans l’année précédant le compte des télangiectasies). La présence d’une HTAP était en particulier évaluée selon les recommandations actuelles (cathétérisme cardiaque droit confirmant la présence ou non d’une hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire en cas de données échographiques invitant à la réalisation du cathétérisme).

Résultats: Sur les 106 patients évalués, 98 présentaient, au moins, une télangiectasie (quelle que soit la taille) et 55 présentaient au moins une télangiectasie de plus de 5 mm. Le nombre total de télangiectasies sur l’ensemble du corps était en particulier corrélé au nombre de télangiectasies comptées sur le visage (r=0,89 ; p<0.001), sur les membres supérieurs (r=0,87 ; p<0.001) et sur les mains (r=0,77 ; p<0.001).
Après ajustement sur l’âge, le sexe, le tabagisme, la durée de la maladie, l’atteinte cutanée (limitée vs diffuse) et le type d’autoanticorps, un nombre plus élevé de télangiectasies était associé à une durée de la maladie plus grande, à des scores plus élevés d’activité de la maladie (EUSTAR et Medsger), à une DLCO inférieure à 60%, à des valeurs de PAPs plus élevées, aux stades actif et tardif en capillaroscopie, à un antécédent d’embolie pulmonaire, à des taux plus élevés de CRP, à des taux plus élevés d’endogline soluble et à la présence d’une HTAP (retrouvée chez 12 patients soit 11,3% de la population étudiée). Il n’y avait par contre pas d’association entre le nombre de télangiectasies et l’antécédent d’ulcère digital.
L’analyse multivariée évaluant plus spécifiquement les facteurs de sévérité de la vasculopathie retrouvait une association indépendante et significative du nombre total de télangiectasies avec le sexe masculin, l’antécédent d’embolie pulmonaire, un débit de filtration glomérulaire plus faible, des taux plus élevés d’endogline soluble et la présence d’une HTAP.
L’analyse des courbes ROC confirmait la pertinence du nombre total de télangiectasies comme facteur déterminant la présence d’une HTAP en cathétérisme cardiaque droit (Aire sous la courbe / AUC à 0,77 ; IC95% 0,57-0,88). Le nombre de télangiectasies présentes seulement sur les mains et le visage restait pertinent pour prédire la présence d’une HTAP en cathétérisme cardiaque droit (AUC à 0,81 ; IC95% 0,57-0,91).

Conclusion : Le nombre total de télangiectasies évaluées sur l’ensemble du corps est un marqueur vasculaire, en particulier associé à la présence d’une HTAP. La majorité des télangiectasies était retrouvée sur le visage, la partie supérieure du tronc et les mains. Le décompte restreint des télangiectasies situées sur le visage et les mains semblait pertinent pour prédire la présence d’une HTAP au cathétérisme cardiaque droit. Cette étude transversale renforce donc l’importance du nombre de télangiectasies comme marqueur de sévérité de la vasculopathie sclérodermique et suggère en particulier d’être vigilant quant au risque d’HTAP chez les patients présentant un grand nombre de télangiectasies, bien que l’effectif restreint de patients avec HTAP ne permette pas ici de fixer un nombre de télangiectasies comme seuil à risque.

Facteurs prédictifs de morbidité et mortalité de la sclérodermie systémique de diagnostic précoce

Titre:  Predictors of morbidity and mortality in early systemic sclerosis: Long-term follow-up data from a single-centre inception cohort.

Facteurs prédictifs de morbidité et mortalité de la sclérodermie systémique  (SSc) de  diagnostic précoce: données de suivi à long terme d’une cohorte constitutive d’un centre.

  1. Panopoulos, VK Bournia, G Konstantonis, K Fragiadaki, PP Sfikakis, MG Tektonidou.

Revue: Autoimmunity Reviews, 2018 in press.

Auteur de la veille bibliographique:  Dr Elisabeth Diot

Résumé:

– Objectifs: déterminer les facteurs prédictifs de morbidité et mortalité sur un suivi à long terme d’une cohorte de SSc nouvellement constituée. Lire la suite…

Induction de fibrose dans un modèle humanisé de souris par les anticorps anti-PDGFR

Titre article : Induction de fibrose dans un modèle humanisé de souris par les anticorps anti-PDGFR

Nom auteurs : M. M. Luchetti, G. Moroncini, M. J. Escamez, S. Svegliati Baroni1, T. Spadoni1, A. Grieco, C. Paolini, A. Funaro, E. V. Avvedimento, F. Larcher, M. Del Rio, A. Gabrielli.

Résumé : L’article de Luchetti et al. récemment accepté dans la revue Arthritis & Rheumatology  est accompagné d’un éditorial soulignant l’importance de ce travail. En effet nombreuses sont les études décrivant des auto-anticorps (AAc) dans les maladies rhumatismales telles que le Lupus ou la Sclérodermie (ScS), mais rares sont celles démontrant le rôle fonctionnel ou pathogénique de ces AAc.


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Etude faSScinate évaluant le tocilizumab dans la sclérodermie systémique diffuse

  • Titre original: Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial.
  • Auteurs: Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Müller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE.
  • Liens: Lancet. 2016 May 5. pii: S0140-6736(16)00232-4. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. [Epub ahead of print]
  •  : Guillaume Bonnard, Christian Agard (Médecine Interne, CHU Nantes)

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Le tocilizumab

Contexte :

L’interleukine 6 (IL6) semble jouer un rôle dans la pathogénèse de la sclérodermie systémique (ScS). Cette cytokine oriente la différenciation des lymphocytes vers un profil Th17 pro-inflammatoire. De plus, elle favorise la différenciation des fibroblastes en myofibroblates, favorisant la production de protéines de la matrice extra-cellulaire comme le collagène. Les fibroblastes dermiques de patients ayant une ScS sur-expriment l’IL6 de manière constitutive, et ces patients ont aussi une élévation du taux sérique d’IL6, d’autant plus que la fibrose cutanée est sévère, et que l’atteinte interstitielle pulmonaire s’aggrave. Dans des modèles murins de ScS, le blocage de la voie de l’IL6 a un effet anti-fibrosant. Cette étude de phase 2a a pour objectif d’évaluer de façon prospective et randomisée, contre placebo en double aveugle, l’efficacité et la tolérance du tocilizumab,  anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL6, dans la ScS.

Le tocilizumab embeche la fixation d'IL6 sur son recepteur

Le tocilizumab empêche la fixation d’IL6 sur son récepteur

Méthodes :

Ont été inclus des patients atteints de ScS diffuse, avec une atteinte cutanée au-delà des coudes et/ou des chevilles. L’évolution de la maladie devait être inférieure à 5 ans depuis l’apparition des premiers signes (hors Raynaud), et avec un score de Rodnan modifié (mRSS) initial entre 15 et 40. La fibrose cutanée devait être évolutive, et associée à au moins un des critères biologiques suivants : CRP≥10mg/L, VS≥28 mm/h, plaquettes≥330G/L.

87 patients ont été inclus, 43 dans le groupe tocilizumab (1 injection hebdomadaire de 162mg  par voie SC), et 44 dans le groupe placebo. Le suivi était de 48 semaines. Le principal critère de jugement était l’amélioration du score mRSS à la 24ème semaine. Les critères secondaires étaient l’évaluation du mRSS à 48 semaines et divers scores de qualité de vie et d’évaluation subjective de la maladie (HAQ DI, échelle visuelle analogique patient/clinicien, FACIT score). Les évolutions de la capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion du CO ont également été analysées.

Résultats :

A la 24ème et 48ème semaine, il n’était pas noté de différence significative concernant la variation du score de Rodnan modifié. A S24, la variation du mRSS était en moyenne de  -3,92 dans le groupe tocilizumab,  et de -1,22 dans le groupe placebo (p=0,0915). Il n’y avait pas non plus de différences significatives sur les scores de qualité de vie. Parmi les patients ayant eu une amélioration du mRSS à S24, il était noté une stabilisation ou une amélioration du mRSS à S48 dans 68% des cas dans le groupe tocilizumab versus 44% dans le groupe placebo.

A S24, la CVF se détériorait de manière plus importante  dans le groupe placébo (-171 mL en moyenne) par rapport au groupe tocilizumab (-34mL en moyenne, p=0,0368). Cette différence n’était pas retrouvée de manière significative à S48. A S24, 3% seulement des patients du groupe tocilizumab avaient une diminution de plus de 10% de la CVF, contre 19% dans le groupe placebo. Ces proportions étaient respectivement de 10% et de 23% à S48. Concernant la DLCO, il n’était pas noté de différence significative entre les deux groupes.

L’incidence des effets indésirables graves étaient similaires dans les deux groupes.  Il était noté davantage d’effets indésirables graves d’origine infectieuse dans le groupe tocilizumab, alors que les effets indésirables d’ordre cardiaque, digestif et rénal étaient plus fréquents dans le groupe contrôle, possiblement en lien avec la progression de la ScS. Il était rapporté 1 décès dans le groupe placebo (défaillance cardiaque), et 3 dans le groupe tocilizumab (arythmie, défaillance multiviscérale, infection pulmonaire), dont 1 imputé au médicament.

Conclusion :

Cet essai randomisé international ne démontre pas formellement le bénéfice du tocilizumab sur l’amélioration du mRSS dans la ScS diffuse progressive, même si une tendance au ralentissement de la fibrose cutanée se dégage. Outre ses effets jugés encourageants sur l’atteinte cutanée, le tocilizumab semble également ralentir la détérioration de la CVF. Concernant les effets secondaires, le sur-risque infectieux lié au tocilizumab est comparable à ce qui est décrit dans la littérature. Ces données préliminaires nécessitent une confirmation, et un essai randomisé de phase III permettra de préciser l’intérêt du tocilizumab dans la ScS diffuse.